Petição de Reconsideração da FDA 2025 – Proibição de Obturações Dentárias com Amálgama de Mercúrio

Os requerentes listados abaixo enviam esta Petição para Reconsideração de acordo com 21 CFR § 10.33 e, por meio deste, solicitam que a Food & Drug Administration proíba formalmente o uso de obturações de mercúrio encapsuladas como material restaurador dentário ou, alternativamente, reclassifique as obturações de amálgama dentário da Classe II para a Classe III.

A. Requerentes:

1. Academia Internacional de Medicina Oral e Toxicologia (“IAOMT”)
2. Dental Amalgam Mercury Solutions Inc. (“DAMS INC”)

Petição do Cidadão

O abaixo assinado apresenta esta petição para reconsideração da decisão do

Comissário de Alimentos e Medicamentos no Processo nº ________________.

A. Ação Solicitada:

Esta Petição refere-se a cápsulas de mercúrio para uso odontológico (doravante denominadas "obturações de mercúrio" ou "amálgamas dentais"). Solicita-se, por meio desta, que o Comissário da Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) tome as seguintes medidas em relação às obturações de mercúrio:

1. Proibir formalmente o uso de restaurações de mercúrio encapsuladas como material restaurador odontológico, de acordo com a seção 516 das Emendas de Dispositivos Médicos de 1976 (21 USC § 360f) e 21C.FR 895. O risco de doença ou lesão associado ao uso de mercúrio odontológico representa um perigo irracional, direto e substancial à saúde das pessoas que os possuem, bem como das pessoas que os colocam (ou seja, pessoal odontológico).

2. Alternativamente, coloque as obturações de mercúrio encapsuladas na Classe III, de acordo com a seção 513(3) da Lei (21 USC § 360c(e)) e 21 CFR 860 e busque provas rigorosas de segurança e eficácia.

3. Se a FDA decidir classificar as obturações de mercúrio encapsulado na Classe III, a FDA deverá impor restrições (não controles ou recomendações especiais) ao uso deste material em crianças de 0 a 19 anos, mulheres em idade fértil, pessoas com comprometimento renal, imunológico e neurológico, hipersensíveis ao mercúrio, com teste positivo para apolipoproteína E4 ou coproporfirinogênio oxidase (CPOX4) e outras pessoas em subpopulações suscetíveis, conforme descrito neste documento. Nem os "controles de Classe II" nem os "controles especiais" podem oferecer uma garantia razoável de segurança para todos os setores da população em geral. Uma garantia razoável de segurança só pode ser alcançada abolindo o uso de amálgama dentário ou classificando-o na Classe III. No entanto, dado que apenas 15% dos americanos não se enquadram nas categorias de risco acima mencionadas, proibir seu uso é a única solução real (See Apêndice I).

B. CONTEXTO:

Mais de 122 milhões de americanos, cerca de 1/3 da população, têm restaurações de amálgama de mercúrio, Com milhões a mais sendo colocados anualmente. Os mais afetados são indivíduos de baixa renda que dependem de auxílio governamental, incluindo idosos, militares e veteranos. Ao continuar a permitir e apoiar o uso de amálgama, estamos forçando esses grupos vulneráveis a receber a opção mais barata e tóxica, sem escolha.

Para reduzir a exposição ao mercúrio, os EUA devem acabar com o uso de amálgama dentário e reembolsar apenas alternativas sem mercúrio. A exposição ao mercúrio é maior durante a colocação e a remoção, mas mesmo após a colocação, o amálgama emite vapor de mercúrio continuamente, especialmente durante a alimentação, mastigação ou escovação. Frequentemente ignorado, mas importante mencionar, o mercúrio também libera gases em taxas mais elevadas quando as restaurações de amálgama racham, o que muitas vezes passa despercebido. Essa exposição prejudica a saúde humana, conforme observado pela Convenção de Minamata. Apêndice I destaca estudos recentes que relacionam a exposição crônica ao mercúrio proveniente de restaurações de amálgama a sérios problemas de saúde.

Proibir restaurações de amálgama não só resolveria os riscos à saúde associados, como também melhoraria os resultados odontológicos e reduziria os custos a longo prazo. O amálgama requer a remoção de estrutura dentária saudável e enfraquece os dentes, frequentemente levando a rachaduras, canais radiculares ou extrações. See Apêndice II para várias linhas de evidências mostrando claramente que restaurações de resina composta, feitas de quartzo ou pó de silício em uma matriz de resina, são uma opção superior.

A proibição do uso de amálgama ajudará a proteger o meio ambiente. Cerca de 2,220 toneladas métricas de mercúrio são emitidas anualmente por atividades humanas, com amálgama dental contribuindo através do ar (cremação, emissões clínicas), água (águas residuais) e solo (aterros sanitários, enterros). A EPA, reconhecendo essa ameaça, emitiu uma norma de 94 páginas exigindo que os consultórios odontológicos que utilizam amálgama instalem separadores, mas apenas 40% cumprem. Esses separadores impedem que o mercúrio entre nos sistemas de esgoto municipais, onde os consultórios odontológicos são a principal fonte de mercúrio, liberando até 5.1 toneladas por ano. Embora a exigência de instalação de separadores de amálgama tenha entrado em vigor em julho de 2020, a fiscalização ainda é insuficiente. Os dentistas precisam apenas apresentar um relatório de conformidade único (consulte Apêndice III), sem monitoramento contínuo, o que significa que 60% dos dentistas que não usam separadores não enfrentam consequências. Mesmo quando instalados, os separadores por si só não garantem o controle do mercúrio: um estudo com 12 clínicas constatou que a manutenção adequada dos separadores de amálgama reduziu significativamente a descarga de mercúrio, de 84 para 6 gramas por cadeira. A EPA afirma que “Remover o mercúrio quando ele está em uma forma concentrada e fácil de gerenciar no amálgama dentário, antes que ele se torne diluído e difícil e caro de remover, é uma medida de senso comum para evitar que o mercúrio seja liberado no meio ambiente, onde pode se tornar um perigo para os seres humanos”. Mas será que isso é verdade? Não seria prudente tornar obrigatório o uso de materiais alternativos e proibir completamente o uso de restaurações de amálgama de mercúrio da época da Guerra Civil?

C. HISTÓRIA:

É importante examinar as falhas legais e regulatórias que permitiram décadas de inação na questão dos amálgamas dentais e a necessidade urgente de uma proibição nacional.

As restaurações de amálgama são utilizadas há mais de 150 anos. Devido à sua longa tradição, o amálgama dentário foi "adotado" como "direito adquirido", ou seja, não estava sujeito aos requisitos de testes pré-comercialização.

Em 1976, o Congresso determinou que a FDA concluísse uma classificação do amálgama dentário. Em 2009, sob pressão de ações judiciais de cidadãos, a FDA concluiu a classificação e determinou que o amálgama era inofensivo para todos com mais de 6 anos. A classificação levou 33 anos para ser concluída. No entanto, a determinação da classificação foi gravemente falha, pois ignorou toda a gama de exposições entre os indivíduos e não controlou o peso corporal. Em outras palavras, uma criança de 40 kg foi tratada na análise exatamente da mesma maneira que um homem de 200 anos de 60 kg. Também excluiu todas as crianças menores de 6 anos de idade. Também não controlou o tamanho da obturação de amálgama, uma variável crucial. Essas questões foram contestadas por cidadãos preocupados, forçando a FDA a convocar um painel de especialistas para reconsiderar a avaliação de risco. Isso é discutido mais adiante.

Em 4 de agosto de 2009, a FDA decidiu pela primeira vez que o amálgama dentário deveria ser classificado na Classe II da FDA. Em nome da IAOMT e de outros peticionários, e em resposta a essa decisão, eu, James Love, Advogado, preparei uma petição popular à FDA (Processo de Petição Popular nº FDA-2009-P-0357, de 25 de julho de 2009) buscando medidas administrativas, que incluíam o seguinte: a descontinuação do uso de restaurações de amálgama de mercúrio nas seguintes classes de pessoas: crianças pequenas, mulheres e, particularmente, mulheres em idade fértil, pacientes com comprometimento renal, imunológico e neurológico, hipersensíveis ao mercúrio, com teste positivo para apolipoproteína E4 ou coproporfirinogênio oxidase (CPOX4) e outras pessoas dentro das subpopulações suscetíveis descritas na petição. Argumentei que “[n]em os controles de Classe II ou os Controles Especiais [poderiam] proporcionar uma garantia razoável de segurança para todos os setores da nossa população em geral. Uma garantia razoável de segurança [só poderia] ser alcançada abolindo o uso de amálgama dentário ou classificando-o na Classe III.” [A FDA apresentou uma resposta provisória a esta petição em 21 de janeiro de 2010, sem valor substantivo.]

Em resposta a essas e outras petições, a FDA realizou audiências perante um Painel Consultivo Científico em dezembro de 2010. A FDA contratou uma equipe de especialistas para examinar a exposição ao mercúrio e os riscos associados ao uso de amálgama dentário. Utilizando a métrica mais conservadora, concluiu-se que mais de 67 milhões de americanos excedem a dose máxima, considerada segura, estabelecida pela Agência de Proteção Ambiental dos EUA (EPA). As descobertas foram usadas como peça central na revisão do Painel de Especialistas da FDA. O cientista-chefe, Dr. Richardson, declarou: "A proporção da população americana que se prevê que exceda a dose máxima segura da EPA dos EUA para vapor de mercúrio devido ao amálgama dentário é grande e não seria apoiada ou permitida pela regulamentação para outras fontes de exposição." A própria FDA contratou o Dr. Richardson para informar a regulamentação, mas optou por não agir.

Como autor de três petições e advogado da IAOMT, recebi um período de tempo para discursar neste Painel Consultivo Científico, que foi cedido em grande parte a cientistas com conhecimento no tema. Ao final dessas audiências, Jeffrey Shuren, MD, JD, chefe do Centro de Dispositivos e Saúde Radiológica da FDA, garantiu aos presentes que uma decisão da FDA sobre essas petições seria divulgada antes do final de 2011.

Uma resposta da FDA não foi fornecida até o final de 2011. Em 2014, aqueles envolvidos nas petições da FDA e nas audiências subsequentes já haviam perdido a esperança de receber qualquer resposta. Soubemos que o Painel Consultivo Científico aconselhou reservadamente a FDA, que emitiu um relatório, futuristicamente datado de "XX de janeiro de 2012", a "considerar advertências contra o uso de amálgama dentário em gestantes, crianças pequenas e pessoas com disfunção renal, comprometimento neurológico ou alergia a mercúrio e outros componentes de restaurações de amálgama dentário". A FDA também afirma nesse relatório: "No entanto, materiais alternativos, como resinas compostas, que não contêm mercúrio, também podem ser usados para obturar cáries. A FDA acredita que esses materiais alternativos seriam melhor oferecidos como a primeira linha de tratamento restaurador, minimizando o uso de amálgama.” (Ver Apêndice II)

Autoridades da FDA informaram discretamente que sua agência controladora, o Departamento de Saúde e Serviços Humanos (“HHS”), havia discretamente eliminado o controle da FDA sobre essa questão.

O jornal McClatchy DC News, reconhecido nacionalmente, descreveu as atividades acima em detalhes e incluiu o relatório reprimido em 21 de julho de 2015 (Apêndices IV e V). O repórter, Greg Gordon, estava ciente das comunicações de segurança do Painel Consultivo Científico à FDA e da decisão do HHS de ocultar essa comunicação. O Sr. Gordon afirma: "A proposta e sua rejeição secreta, após uma análise de custo-benefício por funcionários do Departamento de Saúde e Serviços Humanos, colocaram o governo Obama na incômoda posição de ocultar por mais de três anos uma comunicação de segurança que potencialmente afetaria milhões de americanos."

Em nome da IAOMT e de outros, obtive uma ordem judicial obrigando a FDA a responder à petição. Em março de 2014, entrei com uma ação judicial no Tribunal Distrital dos EUA para o Distrito de Columbia, buscando obrigar tal resposta. Pouco tempo depois, a FDA concordou em preparar uma resposta. A resposta, datada de 27 de janeiro de 2015, apresentada e assinada por Leslie Kux, Comissária Associada para Políticas, negou a petição. A FDA se recusou a restringir o uso de amálgama dentário de forma significativa, não classificou as restaurações de mercúrio na Classe III e não disponibilizou informações significativas e relevantes ao público para que os pacientes odontológicos pudessem tomar decisões verdadeiramente informadas. Além disso, não restringiu o uso de amálgamas dentários em nenhuma das subpopulações suscetíveis identificadas pelo Painel Consultivo Científico de 2010. A resposta se concentrou em criticar incorretamente a ciência apresentada na petição, citando incorreta e incompletamente estudos científicos para apoiar a posição da FDA e demonstrou pouco conhecimento da importância da avaliação de risco.

Na verdade, na página 1, a Sra. Kux declarou: “Uma questão central na avaliação do risco do amálgama dentário é se os níveis de vapor de mercúrio liberados pelo amálgama dentário são prejudiciais ou estão associados a efeitos adversos à saúde e, em caso afirmativo, em que medida”. (Ver Apêndice VI, Resposta da FDA e Apêndice VII Admissões da FDA) Considerando que se sabe que o mercúrio elementar, o tipo de mercúrio que "libera gases" de obturações de amálgama 24 horas por dia, é uma neurotoxina e, portanto, a EPA e a ASTDR estabeleceram RELs que são facilmente excedidos em indivíduos com obturações de amálgama (discutidos em detalhes posteriormente), e essa é "A Questão Central" – os americanos com obturações de amálgama estão excedendo esses limites diariamente, o que pode resultar em anos de exposição a essa neurotoxina? O peso da evidência é pesado, como será apresentado. No entanto, a expectativa da FDA de que ensaios clínicos randomizados prospectivos que apresentem provas definitivas sejam necessários é mal concebida, pois tais ensaios seriam antiéticos e esses tipos de estudos não foram financiados pelo governo federal. As oportunidades de financiamento não existem*, mesmo com as declarações repetitivas da FDA na resposta de Leslie Kux de que "há pouca ou nenhuma informação clínica disponível sobre os resultados de saúde a longo prazo" e "mais estudos são necessários".

Leslie Kux, da FDA, também afirma na resposta de 2015, em relação às restaurações de amálgama: “Ela tem uma ampla gama de aplicabilidade em situações clínicas, é fácil de usar e é relativamente insensível a variações na técnica de manuseio e nas condições orais. Também oferece alta resistência, durabilidade e integridade marginal – características que podem ajudar a prevenir cáries recorrentes”. Se alguma vez foram, essas afirmações não são mais verdadeiras; existe uma infinidade de evidências que mostram claramente a superioridade das restaurações compostas sobre as amálgamas. Veja Apêndice II.

Leslie Kux, da FDA, apresenta o estudo original da Casa Pia Children's, que foi severamente criticado como "o" estudo no qual a FDA baseia sua Regra Final sobre a segurança do amálgama em crianças. Veja Apêndice VIII para um resumo das críticas e novas descobertas relacionadas ao Estudo Casa Pia. Ela deturpa a ciência, minimiza as deficiências na ciência que sustenta a posição da FDA e chega a conclusões absurdas, como esta ao descrever o estudo de Barreguard et al. de 2008: “No ensaio clínico da Nova Inglaterra, Grupos de crianças receberam restaurações de amálgama ou resina composta entre 6 e 8 anos de idade e foram acompanhadas por 5 anos. Os resultados mostraram que, embora os níveis de microalbuminúria [um biomarcador de lesão glomerular renal] tenham sido maiores no grupo tratado com amálgama, os níveis de três outros biomarcadores de lesão renal não diferiram entre os grupos de amálgama versus restauração de resina composta. Devemos simplesmente ignorar que um biomarcador de lesão renal estava elevado em crianças com amálgama porque outros biomarcadores não estavam elevados?

Leslie Kux, da FDA, afirma repetidamente na resposta de 2015 que "a FDA também acredita que, embora pacientes com amálgama e numerosas superfícies preenchidas com amálgama possam ser expostos a doses diárias de vapor de mercúrio acima dos RELs disponíveis, isso por si só não indica necessariamente a ocorrência de efeitos adversos à saúde causados pelo amálgama dentário". Declarações como essas elucidam claramente que Leslie Kux e a FDA optam por ignorar a essência do motivo pelo qual os RELs são estabelecidos, por que são importantes e por que devem ser seguidos. Por exemplo, no Sistema Integrado de Informações de Risco (IRIS) da EPA, sob Mercúrio, elementar; No CASRN 7439-97-6, as seguintes informações podem ser encontradas, explicando por que e como tais limites são derivados: “A Concentração de Referência para Inalação (RfC)... baseia-se na suposição de que existem limites para certos efeitos tóxicos, como a necrose celular. A RfC para Inalação considera efeitos tóxicos tanto para o sistema respiratório (porta de entrada) quanto para efeitos periféricos ao sistema respiratório (efeitos extrarrespiratórios). É expressa em unidades de mg/m³Em geral, o RfC é uma estimativa (com incerteza que abrange talvez uma ordem de grandeza) da exposição diária por inalação da população humana (incluindo subgrupos sensíveis) que provavelmente não apresenta risco apreciável de efeitos deletérios ao longo da vida. Os RfCs por inalação foram derivados de acordo com os Métodos Interinos para o Desenvolvimento de Doses de Referência para Inalação (EPA/600/8-88/066F, agosto de 1989) e, posteriormente, de acordo com os Métodos para a Derivação de Concentrações de Referência para Inalação e Aplicação de Dosimetria por Inalação (EPA/600/8-90/066F, outubro de 1994). Este IRIS sobre mercúrio foi derivado e é apoiado por diversos estudos científicos. – tudo isso o FDA decidiu ignorar.

Em maio de 2019, a FDA solicitou contribuições do público americano sobre dispositivos médicos, incluindo amálgama, para subsidiar a tomada de decisões regulatórias. Dos 278 comentários recebidos pela FDA sobre dispositivos médicos, 244 eram sobre amálgama. Nenhum deles tolerava o uso de amálgama e a maioria pedia a proibição ou apresentava razões pelas quais a proibição deveria ser instituída. Falavam de experiências pessoais com amálgama. Falavam de doenças. Falavam de anos de suas vidas, às vezes de suas vidas inteiras, destruídas por doenças causadas por restaurações de amálgama.

Em novembro de 2019, foi realizada outra reunião da FDA, cujo objetivo era aconselhar a FDA sobre questões científicas relacionadas a implantes metálicos. Um dia inteiro da reunião de dois dias foi dedicado à discussão sobre restaurações de amálgama dentário. Antes da reunião, um documento de 186 páginas, dedicado ao amálgama, foi preparado pela FDA para si e para o painel de especialistas, intitulado Evidências epidemiológicas sobre os efeitos adversos à saúde relatados em relação ao mercúrio do amálgama dentário: uma literatura sistemática (2010 – presente)O documento apresentou estudos conduzidos desde a reunião da FDA de 2009 e as conclusões tiradas pela FDA a respeito. Curiosamente, um estudo que demonstrasse uma ligação alarmante entre morte perinatal e exposição ao amálgama dentário durante a gravidez não constava no documento. (Veja Apêndice X, Omissões da FDA para esta e outras omissões) Outro estudo omitido do documento comparou o estado de saúde de 600 dentistas com o de um grupo de não dentistas, controlando variáveis ​​importantes. A comparação foi feita acessando o uso de medicamentos por eles. O estudo constatou que dentistas tomavam significativamente mais medicamentos do que não dentistas, para muitas doenças, incluindo doenças neurológicas e cardiovasculares. Uma descrição completa deste e de outros estudos epidemiológicos conduzidos desde 2019 está incluída no Apêndice XI.

No Resumo Executivo do relatório de 2019, a FDA concluiu que “…as evidências atuais são insuficientes para sustentar uma associação causal entre o mercúrio do amálgama dentário e os efeitos adversos à saúde relatados. Isso é consistente com as avaliações de outras organizações científicas, como o recente relatório do SCENIHR (2015, União Europeia), que concluiu que o amálgama dentário não representa um risco à saúde da população em geral…”. Esta avaliação do SCENIHR, citada pela FDA, não é mais verdadeira (ver Apêndice XII). Assim, a FDA deve considerar e respeitar que o SCENIHR agora reconhece os perigos do mercúrio e que as restaurações de amálgama são proibidas em toda a União Europeia e em muitos outros países (ver Apêndice XIII).

Quatrocentos e sessenta e três comentários públicos foram recebidos antes da reunião da FDA em novembro de 2019; muitos foram enviados por cientistas, muitos por pessoas com intoxicação por mercúrio. Indivíduos e membros de grupos de interesse especial compareceram à reunião e discursaram. A maioria dos comentários foi sobre amálgamas, e todos os palestrantes, exceto o representante da ADA, fizeram um apelo para que o uso de amálgama fosse regulamentado. Apesar do documento de 186 páginas, que deixava claro que a FDA não iria mudar de posição em relação ao amálgama, ao final da reunião, a maioria dos membros do painel de especialistas concordou que as restaurações de amálgama de mercúrio tiveram seu auge. Um membro do painel, Dr. Jason Connor, declarou: Se um produto chegasse ao mercado hoje e fosse feito com um material 50% altamente tóxico e o utilizássemos predominantemente em populações desfavorecidas, não teríamos uma reunião. A FDA não o aprovaria.

O consenso geral do painel de especialistas foi avançar com alguma forma de regulamentação para o amálgama. Isso foi ignorado pelo presidente da FDA, Dr. Raj Rao. De fato, entre vários de seus comentários afirmando que não temos evidências suficientes para dizer que o amálgama não é seguro (e isso foi contestado pelos membros do painel), ele afirmou que "[talvez] os anúncios da FDA para os níveis de mercúrio em peixes pudessem ser revisados para serem um anúncio mais abrangente dos efeitos potenciais gerais do mercúrio de peixes, de amálgamas dentais e do meio ambiente em geral. Isso poderia ser algo a ser investigado." Um link para o vídeo da reunião não está mais disponível publicamente, mas a FDA certamente tem acesso a ele em seus arquivos. A declaração do Dr. Rao pode ser encontrada no Dia 2, Hora 6:27.

Por que a FDA se daria ao trabalho de realizar esta reunião monumental e convidar especialistas de prestígio para o painel se quisesse permanecer fiel à sua posição original? Talvez a reunião da FDA tenha sido motivada pela terceira reunião da Convenção de Minamata sobre Mercúrio, que estava programada para menos de duas semanas após a reunião da FDA. Um dos objetivos da Reunião da Convenção de Minamata era considerar se a redução gradual do amálgama em todo o mundo, previamente acordada, deveria ser revisada para uma eliminação completa.

A reunião da Convenção de Minamata certamente motivou o comentário da Associação Odontológica Americana (ADA), publicado apenas um mês antes. A essência do comentário da ADA, publicado em outubro de 2019, é que seria uma péssima ideia proibir o uso de amálgama. Entre as várias razões apresentadas para justificar que uma eliminação gradual seria “prematura e contraproducente”, os autores afirmam que “alternativas superiores [às restaurações de amálgama] não chegaram ao setor público”. Esta é uma afirmação falsa (ver Apêndice II). Os autores também sugerem que os compósitos são muito duros para os dentistas aplicarem. Se isso for verdade, sem serem forçados a fazê-lo, por que mais de 50% dos dentistas americanos não usam mais amálgama? De acordo com uma pesquisa realizada ao longo de 10 anos há, e embora varie de estado para estado, mais da metade de todos os dentistas nos EUA não colocam restaurações de amálgama. Também varia de acordo com a região, de modo que dentistas de áreas rurais utilizam mais amálgama e dentistas de áreas suburbanas, menos. Um estudo mais recente confirmou os resultados. Se aproximadamente metade de todos os dentistas nos EUA NÃO estão colocando amálgamas, que são a alternativa mais barata e fácil de colocar e resultam em maior lucro para o dentista, o que eles sabem que a outra metade opta por ignorar? Devemos presumir que eles têm mais habilidade do que os 50% que ainda o utilizam? Devemos presumir que os dentistas europeus são mais qualificados do que os dentistas americanos? Porque o amálgama dentário é proibido em toda a UE e em muitos outros países (ver Apêndice XIII). Provavelmente, qualquer pessoa que esteja lendo este documento consulta um dentista que não usa amálgama. Afinal, não queremos isso para todos?

Finalmente, em 24 de setembro de 2020, a FDA postou 'recomendações' em seu site que o material restaurador de amálgama de mercúrio não seja colocado em certos grupos de pessoas que podem estar sob maior risco de potenciais efeitos adversos à saúde causados pela exposição ao mercúrio dos amálgamas. Esses grupos incluem:

• Mulheres grávidas e seus fetos em desenvolvimento;
• Mulheres que planejam engravidar;
• Mulheres que amamentam e seus recém-nascidos e bebês;
• Crianças, especialmente aquelas com menos de seis anos de idade;
• Pessoas com doenças neurológicas preexistentes;
• Pessoas com insuficiência renal; e,
• Pessoas com sensibilidade aumentada conhecida (alergia) ao mercúrio ou outros componentes do amálgama dentário.

Observe que as subpopulações suscetíveis descritas são virtualmente idênticas às subpopulações descritas pelo Painel Consultivo Científico de 2010 e muito semelhantes às subpopulações para as quais minha Petição de 2009 buscou proteção. Observe que o Apêndice XIV mostra que 85% dos cidadãos dos EUA, ou 295,205,000 milhões de pessoas, se enquadram nessas categorias e correm risco, segundo a FDA, de obturações de amálgama.

Após a adoção da nova posição da FDA sobre restaurações de amálgama, a IAOMT e a ADA emitiram comunicados à imprensa refletindo suas respectivas posições sobre a postura atual da FDA em relação ao amálgama. A IAOMT continuou a defender a eliminação do uso deste material. A ADA enfatizou que "não havia nenhuma nova evidência científica citada como parte da recomendação da FDA". Embora isso possa ser verdade, a ADA parece não compreender todo o histórico da regulamentação deste material pela FDA. Conforme descrito acima, o Painel Consultivo Científico de 2010 identificou as subpopulações que necessitavam de proteção, baseando-se em dados científicos publicados. antes Essas audiências. Não havia necessidade de gerar novos dados científicos para justificar a mudança de posição da FDA; ela já existia. Resta saber por que, em 2020, a FDA optou por adotar uma posição do Painel Consultivo Científico que já existia há dez anos.

Independentemente do histórico que ateste a evasão de seu dever de proteger os cidadãos dos EUA, estamos esperançosos de que o FDA cumprirá sua promessa, reafirmada pela Sra. Kux "...que a agência continuará a avaliar a literatura sobre amálgama dentário e quaisquer outras novas informações que receber à luz das recomendações do painel de 2010, e tomará novas medidas sobre o amálgama dentário, conforme necessário".

Além da ciência apresentada na petição de 2009, que foi previamente criticada pela FDA através da resposta de Leslie Kux, incluímos aqui Apêndice I Mais de 150 estudos recentes delineiam claramente os efeitos do amálgama de mercúrio em vários desfechos e em diversas doenças. Alguns dos estudos epidemiológicos mais recentes listados na tabela são descritos com mais detalhes em Apêndice XI, demonstrando neurotoxicidade retiniana relacionada ao amálgama, morte perinatal relacionada à exposição ao preenchimento de amálgama durante a gravidez, distúrbios neuropsiquiátricos e cardiovasculares elevados em dentistas e associações entre amálgama e taxas de incidência de asma e artrite.

Também incluímos Apêndice XV que descreve estudos de DNA/RNA não incluídos no relatório de 2019 da FDA. É sabido que alterações no DNA/RNA podem levar a distúrbios genéticos, problemas de desenvolvimento e aumentar o risco de câncer e outras doenças. Desde 2019, pesquisas têm se intensificado nessa área.

D. Declaração de Fundamentos:

Em 28 de julho de 2009, a FDA anunciou que classificaria o amálgama dentário pela primeira vez na Classe II, sem exigir nenhum controle especial significativo. A Regra Final da FDA sobre o assunto foi publicada em 4 de agosto de 2009. A FDA também publicou um Adendo em apoio à sua Regra Final, no qual explicou suas tentativas de atender às recomendações dos Painéis Conjuntos reunidos em setembro de 2006 e rejeitou as conclusões do White Paper da FDA sobre restaurações de amálgama.

Para proteger o público americano, de acordo com o § 21f do Código dos Estados Unidos (360 USC), as obturações dentárias de amálgama de mercúrio devem ser proibidas. Ao contrário de outros produtos médicos à base de mercúrio que foram removidos, o amálgama permanece no mercado sob a desatualizada e inadequada "Orientação de Controles Especiais de Classe II" da FDA.

A FDA alega que a orientação garante segurança e eficácia, mas desconsidera riscos conhecidos à saúde e se baseia em dados obsoletos. O documento carece de transparência, fazendo alegações sem referência sobre a exposição ao mercúrio em crianças e lactentes. Mais importante ainda, a FDA utilizou este documento de Controles Especiais para interpretar erroneamente a "doutrina do intermediário aprendido".

Como exemplo da desatualização da orientação de Controles Especiais, a FDA cita a revisão científica do HHS de 1993 para apoiar a declaração: “O amálgama dentário demonstrou ser um material restaurador eficaz que apresenta benefícios em termos de resistência, integridade marginal, adequação para grandes superfícies oclusais e durabilidade”. Se não havia então, mais de trinta anos depois, há evidências mais do que suficientes para refutar essa afirmação (consulte Apêndice II).

Para exemplificar a imprecisão da orientação de Controles Especiais, a seguinte declaração é fornecida para orientar a indústria sobre as informações a serem incluídas na rotulagem de amálgama: “Levando em consideração fatores como o número e o tamanho dos dentes e os volumes e taxas respiratórias, a FDA estima que a dose diária estimada de mercúrio em crianças menores de seis anos com amálgamas dentais é menor do que a dose diária estimada para adultos. As exposições em crianças seriam, portanto, menores do que os níveis de proteção de exposição identificados pela ATSDR e pela EPA”. A FDA fornece esta declaração sem incluir referências sobre como os cálculos foram feitos e dos quais, como mostraremos a seguir, a FDA não forneceu tais avaliações de risco.

A FDA também afirma que exceder os níveis de exposição ao mercúrio que proporcionariam proteção estabelecidos pela ATSDR e pela EPA "...não significa necessariamente que ocorrerão quaisquer efeitos adversos". É difícil determinar se isso é apenas vago ou se é uma afirmação dúbia.

Para exemplificar a negação da FDA quanto aos efeitos adversos do amálgama à saúde, a FDA declara: “Além disso, a concentração estimada de mercúrio no leite materno atribuível ao amálgama dentário está uma ordem de magnitude abaixo da dose de referência protetora da EPA para exposição oral ao mercúrio inorgânico. A FDA concluiu que os dados existentes corroboram a descoberta de que bebês não correm risco de efeitos adversos à saúde devido ao leite materno de mulheres expostas a vapores de mercúrio do amálgama dentário.” No entanto, há evidências claras de que bebês correm risco (ver Apêndice I, Perinatal, Gravidez e Reprodutiva). A FDA não apenas nega os riscos conhecidos do amálgama dentário para bebês de mulheres que amamentam, como também não fornece nenhuma referência sobre como a FDA chegou a essa conclusão – em outras palavras, eles não realizaram essa avaliação de risco.

A FDA prejudica ainda mais a segurança ao aplicar incorretamente o doutrina intermediária erudita. Ao negar nossa petição de 2009 e novamente em resposta aos processos nºs: FDA-2015-P-3876, FDA-2016-P-1303, FDA-2016-P-3674 e FDA-2017-P-2233, submetidos por Charles G. Brown (ver Apêndices VI e XVI), a agência declarou que os dentistas não precisam informar os pacientes sobre os riscos do amálgama, pois atuam como intermediários experientes. Isso contradiz a doutrina, que obriga os profissionais a informar os pacientes sobre os riscos conhecidos. A abordagem generalizada da FDA, que abrange pelo menos 7 anos (2009-2015), transfere a responsabilidade para os dentistas e protege a indústria.

Em especial, a orientação recomenda que a indústria forneça rotulagem como: AVISO: CONTÉM MERCÚRIO. Pode ser nocivo se os vapores forem inalados. No entanto, a FDA afirma que os pacientes não precisam ser informados, apesar de serem vítimas de exposição 24 horas por dia ao vapor de mercúrio. Essa omissão em exigir consentimento informado viola a confiança pública e a segurança do paciente. Portanto, os Controles Especiais atuais não são adequados e o amálgama de mercúrio deve ser proibido.

Uma alternativa secundária é que eles sejam imediatamente classificados na Classe III [12 USC § 360c]. Desinfetantes de feridas à base de mercúrio, diuréticos, termômetros, vacinas, baterias e substâncias veterinárias foram eliminados por razões de segurança, e ainda assim amálgamas de mercúrio continuam sendo colocados em bocas, onde invadem o corpo, particularmente o cérebro, o fígado e os rins. Não há mágica que torne o mercúrio odontológico mais seguro do que aqueles produtos obsoletos do passado. Nesta era em que o público é aconselhado a se preocupar com a exposição ao mercúrio por meio do consumo de peixes e outros alimentos, a FDA deveria proibir as obturações de mercúrio como a principal fonte de exposição ao mercúrio na população em geral.

Há várias falhas óbvias na Regra Final da FDA, como segue:

• A regra final da FDA sobre a classificação do amálgama dentário é baseada em uma revisão superficial e inadequada da literatura.
• A estimativa da exposição ao vapor de mercúrio do amálgama dentário é incompleta, mal composta, mal concebida, indefensável e imprecisa.
• Uma avaliação de risco eficaz e defensável para vapor de mercúrio está em conformidade com a EPA (2004, 1998, 1994) e a Academia Nacional de Ciências (NAC, 2008).
• A FDA não utiliza uma análise metódica do “peso da evidência” da literatura toxicológica.
• A FDA não oferece nenhuma análise quantitativa detalhada de seu banco de dados toxicológico que leve à determinação de um nível de exposição de referência regulatória defensável.
• A FDA não utiliza uma quantificação metódica, transparente e defensável da exposição para comparação com esse nível de exposição de referência.
• A FDA não faz nenhuma tentativa defensável de comparar toda a gama de exposições ao mercúrio em toda a população dos EUA portadora de amálgama com os níveis de exposição de referência regulatórios projetados e destinados a proteger a população em geral.
• A FDA considera apenas exposições atribuídas a um máximo de dez superfícies preenchidas e apenas em adultos, mas assume incorretamente que isso também se aplica a crianças de seis anos ou mais.
• O FDA ignora crianças menores de seis anos, mas crianças de até três anos recebem restaurações de amálgama.
• O FDA ignora pessoas com mais de dez superfícies de amálgama, mas adultos geralmente têm até vinte e cinco (e possivelmente mais) superfícies preenchidas com amálgama nos dentes.
• O FDA não faz nenhuma tentativa de determinar o número ou a porcentagem de americanos excluídos de sua avaliação de risco.
• A FDA omite a quantificação de toda a gama de exposição ao mercúrio em toda a população, em todas as faixas etárias relevantes.
• O FDA omite quantificar a proporção da população portadora de amálgama que excede a concentração de referência (RfC) da Agência de Proteção Ambiental (EPA) e o nível mínimo de risco (MRL) da Agência de Registro de Substâncias Tóxicas e Doenças (ATSDR), os dois níveis de exposição de referência que supostamente fornecem proteção à saúde da população geral não exposta ocupacionalmente.
• O FDA omite a quantificação da exposição em crianças menores de seis anos de idade, uma faixa etária considerada mais vulnerável à exposição e aos efeitos adversos e um grupo populacional que recebe restaurações de amálgama.
• Muitos dos cálculos da FDA na regra final estão errados, em parte devido à confiança imprudente em fontes de informação desatualizadas ou não confiáveis.
• A FDA utiliza valores não confiáveis para sua taxa de inalação assumida; a FDA confia no RfC da EPA, mas inexplicavelmente não reconhece a EPA (1997; 2008) como a fonte de informação mais confiável nacional e internacionalmente sobre taxas de inalação humana.
• A dose associada ao RfC e a dose associada ao LMR foram extrapoladas incorretamente para aplicação em crianças. Essas doses devem ser derivadas apenas para adultos, a faixa etária estudada nos estudos ocupacionais nos quais o RfC e o LMR se baseiam.
• O FDA não consegue ajustar a dose inalada para a absorção de 80% do vapor de mercúrio nos pulmões.
• O FDA não consegue padronizar as doses internas associadas ao RfC e ao MRL (e aquelas do amálgama) ao peso corporal devido à grande disparidade nos pesos corporais nas diferentes faixas etárias consideradas.
• Contrariamente à declaração da FDA, os Critérios de Saúde Ambiental 118 da OMS (OMS 1991) não “[encontraram] que valores geralmente na faixa de 1-5 µg/dia foram estimados na população adulta dos EUA”. Em vez disso, a OMS (1991) concluiu que “[e]stimativa de ingestão média diária e retenção” de amálgama dentário foi de 3.8-21 (3-17) µg/dia (valores entre parênteses representando a dose retida (absorvida) (OMS, 1991, Tabela 2).
• Contrariamente à afirmação da FDA, a OMS (2003) não concluiu que “[a] estimativa mais elevada que a OMS relata é uma dose de 12 µg/dia, para indivíduos de meia-idade com aproximadamente 30 superfícies de amálgama (Ref. 22)”. No Resumo Executivo do documento (OMS 2003), a OMS afirma claramente que “o amálgama dentário constitui uma fonte potencialmente significativa de exposição ao mercúrio elementar, com estimativas de ingestão diária de restaurações de amálgama que variam de 1 a 27 µg/dia.”
• Lembre-se de que os dentes têm até 5 superfícies; cada revestimento superficial constitui uma "obturação". Assim, um único dente pode ter até 5 restaurações de amálgama.

Com base no método da FDA para estimar a exposição ao mercúrio do amálgama dentário, e assumindo que o RfC seja derivado corretamente, o número de obturações necessárias para exceder o RfC é:

• Criança de 3 a 6 anos – 2 obturações
• Criança de 6 a 11 anos – 2 obturações
• Adolescentes de 12 a 19 anos - 3 obturações
• Adultos – 7 obturações

Com base no método da FDA para estimar a exposição ao mercúrio do amálgama, e assumindo que o LMR seja derivado corretamente, o número de obturações que resultam em exceder o LMR são:

• Criança de 3 a 6 anos – 2 obturações
• Criança de 6 a 11 anos – 2 obturações
• Adolescentes de 12 a 19 anos - 4 obturações
• Adultos – 5 obturações

O FDA quantificou inadequadamente a exposição ao mercúrio nos seguintes americanos, ou omitiu completamente sua consideração:

• 428,000 crianças americanas de três e quatro anos de idade que possuem dentes obturados com amálgama, e 260,000 dessas crianças que excederiam a dose equivalente ao LMR de mercúrio de suas obturações de amálgama, e 61,000 crianças que excederiam a dose equivalente ao RfC para mercúrio.
• 11,386,000 crianças americanas entre cinco e 5,909,000 anos que podem ter dentes obturados com amálgama, apresentando de um a dezesseis dentes obturados com amálgama. Dessas crianças, 3,205,000 excederiam a dose equivalente ao LMR de mercúrio em suas obturações de amálgama, enquanto XNUMX excederiam a dose equivalente ao RfC para vapor de mercúrio.
• 19,856,000 adolescentes americanos entre 6,378,000 e 2,965,000 anos que podem possuir entre um e XNUMX dentes obturados, para os quais a FDA considerou desnecessário quantificar com precisão sua exposição ao mercúrio proveniente de amálgama dental. Desses adolescentes, XNUMX excederiam a dose equivalente ao LMR de mercúrio proveniente de suas obturações de amálgama, enquanto XNUMX excederiam a dose equivalente ao RfC para mercúrio. Também nessa faixa etária, quase três milhões teriam mais de dez dentes obturados; um excesso do número de dentes obturados com amálgama (e sua dose associada e potenciais efeitos à saúde) sequer considerado pela FDA em sua Regra Final.
• Cerca de 118 milhões de americanos adultos podem possuir entre um e vinte e cinco dentes contendo amálgama. Destes, 43,550,000 excederiam a dose equivalente ao LMR de mercúrio em suas restaurações de amálgama, enquanto 21,682,000 excederiam a dose equivalente ao RfC para mercúrio. Também nessa faixa etária, quase 44 milhões teriam mais de dez dentes obturados; mais do que o número de dentes obturados com amálgama (e sua dose associada e potenciais efeitos à saúde) sequer considerado pela FDA em sua Regra Final.
• No total, entre as faixas etárias mais jovens ignoradas na Regra Final da FDA e aquelas com mais de dez dentes obturados, também ignoradas na Regra Final da FDA, cerca de 48 milhões de americanos são omitidos da consideração da FDA.

O FDA não reconheceu ou retificou a inadequação e a natureza não válida do EPA RfC ou do ATSDR MRL:

• A EPA classifica o vapor de mercúrio como uma neurotoxina, mas o RfC ainda não foi revisado e atualizado para cumprir com as orientações da EPA (1998) sobre a avaliação de neurotoxinas, nem com as orientações fornecidas pela Academia Nacional de Ciências (NAS 2008).
• A EPA reconheceu já em 2002 que havia nova literatura significativa disponível sobre a toxicidade do vapor de mercúrio; a FDA não pode citar adequadamente a falta de ação da EPA para revisar o RfC e abordar a nova literatura como "evidência" da falta de estudos novos e significativos.
• As revisões da EPA (1995) e da ATSDR (1999) não são recentes, como indicado pela FDA; o RfC da EPA não cita nenhuma literatura posterior a 1995, agora cerca de trinta anos desatualizada. Curiosamente, algumas citações mais recentes foram adicionadas ao Perfil Toxicológico sobre Mercúrio da ATSDR, mas apenas algumas, e apenas aquelas que apoiam os amálgamas como um material odontológico seguro. Uma tabela está incluída nas informações mais recentes, mostrando vários estudos financiados que visam estudar a segurança do mercúrio e/ou amálgamas. Nenhum desses estudos financiados parece estar ativo.
• A FDA afirma ter revisto a literatura relevante até julho de 2009, mas não conseguiu localizar a Health Canada (2006), Richardson et ai. (2009), Ratcliffe et ai. (1996), entre muitos outros estudos e relatórios relevantes, discutidos abaixo.
• O FDA não reconheceu que estudos com trabalhadores em plantas de cloro-álcali, onde ocorre exposição concomitante ao vapor de mercúrio e ao gás cloro, são inválidos para estabelecer níveis de exposição de referência para exposição não ocupacional ao Hgº.
• O mercúrio foi identificado em um grande número de estudos revisados por pares como uma causa provável de distúrbios neurológicos mais prevalentes, como doença de Alzheimer, autismo grave, esclerose múltipla (EM), esclerose lateral amiotrófica (ELA) e doença de Parkinson (DP). O mercúrio também causa perda auditiva, doença periodontal, disfunção renal e alergia.
• O FDA não preparou um estudo de impacto ambiental, ou pelo menos uma avaliação ambiental, em violação à Lei Nacional de Proteção Ambiental.

1. Introdução

A decisão final da FDA sobre amálgama baseia-se em uma revisão superficial da literatura sobre os efeitos do vapor de mercúrio na saúde e em estimativas de exposição ao vapor de mercúrio provenientes de amálgama odontológico, ambas incompletas, mal elaboradas, mal concebidas e imprecisas. Embora pretenda ser uma "avaliação de risco", a documentação não é nada disso. Uma avaliação de risco eficaz e defensável está em conformidade com os padrões de prática endossados e defendidos pela comunidade profissional de avaliação de risco. Esses padrões de prática foram bem apresentados e expressamente documentados pela Agência de Proteção Ambiental dos EUA (EPA) (2004, 1998, 1994) e pela Academia Nacional de Ciências dos EUA (NAC, 2008). Esses padrões de prática exigem: 1) uma análise metódica do "peso da evidência" da literatura toxicológica; 2) uma análise quantitativa detalhada desse banco de dados toxicológico para a determinação de um nível de exposição de referência regulatório defensável; e 3) uma quantificação metódica, transparente e defensável da exposição para comparação com esse nível de exposição de referência. Todas essas três etapas críticas estão ausentes da norma final da FDA.

2. O que é uma avaliação de risco regulatório defensável?

Uma avaliação de risco eficaz e defensável do amálgama dentário requer uma análise quantitativa detalhada da exposição ao vapor de mercúrio na população em geral. No entanto, a FDA se refere apenas a níveis de exposição médios ou típicos, citando revisões datadas (anteriores a 1993), as quais ela própria cita apenas outras revisões ainda mais antigas.

Uma avaliação regulatória típica e defensável do risco de exposição química quantificaria essa exposição em toda a população em geral, e particularmente na parcela "razoavelmente exposta ao máximo" da população dos EUA, e não apenas em uma pessoa média ou típica indefinida. Para tanto, são necessários dados sobre a faixa (mínima a máxima) dessa exposição química em todos os membros da população em geral. Infelizmente, com relação à exposição ao vapor de mercúrio proveniente de amálgama dental, a FDA não quantifica a exposição nos membros da população dos EUA que estão expostos ao máximo – aqueles com até 25 superfícies dentárias obturadas com amálgama. A FDA considera apenas aqueles com até dez restaurações de amálgama.

Além disso, uma avaliação de risco defensável inclui todos os segmentos da população dos EUA. No entanto, a FDA nunca tentou quantificar a exposição ao mercúrio em crianças menores de seis anos, apesar do conhecimento de que crianças a partir de 3 anos de idade recebem restaurações de amálgama e, como resultado, são expostas ao vapor de mercúrio dessa fonte. A importância dessa omissão é agravada pelo fato de que as diretrizes de avaliação de risco para agentes neurotóxicos, como o vapor de mercúrio (ver USEPA 1998), estipulam especificamente a importância de considerar bebês e crianças pequenas, nos quais a neurotoxicidade será pronunciada devido à suscetibilidade do cérebro em crescimento e desenvolvimento aos efeitos das neurotoxinas.

Para demonstrar que tal avaliação de exposição é possível e viável, o governo canadense, em sua avaliação de risco de amálgama dental (Health Canada, 1995), foi aberto e transparente sobre a prevalência de obturações de mercúrio na população canadense, com adultos tendo até 25 superfícies obturadas em seus dentes e crianças de até 3 anos de idade tendo obturações de amálgama. A Health Canada também foi explícita nos métodos usados para estimar as exposições, a ponto de fornecer estimativas de exposição ao vapor de mercúrio por superfície obturada, para cada uma das cinco faixas etárias distintas (ou seja, bebês, crianças, adolescentes, adultos e idosos). A Health Canada não omitiu determinar a exposição em pessoas com mais de 10 obturações, nem omitiu considerar crianças com menos de 6 anos de idade. Ambas as considerações foram omitidas pelo FDA em sua regra final.

3. O que é uma caracterização de risco apropriada? (Com quais níveis de referência as exposições devem ser comparadas?)

Embora a FDA pareça concordar que as concentrações de referência no ar derivadas para a proteção da população em geral não exposta ocupacionalmente devem ser empregadas para a avaliação dos riscos potenciais representados pelo amálgama (da Regra Final da FDA: “Estes valores de referência... são consideradas como representando exposições crônicas ou ao longo da vida por inalação que são livres de resultados adversos para a saúde e protegem a saúde humana de todos os indivíduos, incluindo populações potencialmente sensíveis, como crianças expostas ao vapor de mercúrio antes ou depois do nascimento.”), As únicas comparações apresentadas pela FDA referem-se aos efeitos e níveis de exposição relatados em estudos ocupacionais com adultos. Não houve tentativa de quantificar com precisão a exposição ao vapor de mercúrio decorrente do uso de amálgama dental na população geral dos EUA, nem de comparar esses níveis de exposição à concentração de referência no ar (RfC) publicada pela EPA dos EUA (EPA, 1995) ou ao nível mínimo de risco (MRL) publicado pela ATSDR (1999), ambos níveis de referência estabelecidos para a proteção da população geral dos EUA não exposta ocupacionalmente. A Health Canada (1995), por outro lado, comparou diretamente a exposição ao vapor de mercúrio do amálgama dental a um nível de exposição de referência derivado especificamente para a proteção da população geral.

4. Quão detalhadas e precisas devem ser as avaliações de exposição?

A falta de precisão oferecida pela FDA em relação à exposição média ao mercúrio proveniente de amálgama dentário, sem mencionar sua total incapacidade de quantificar de forma confiável a faixa de exposição, incluindo aqueles com exposição máxima e menores de seis anos, é desconcertante. A FDA não conseguiu quantificar adequadamente:

• toda a gama de exposição em toda a população, em todas as faixas etárias relevantes;

• a proporção da população portadora de amálgama que excede o RfC da EPA dos EUA e o MRL da ATSDR, os dois níveis de exposição de referência identificados pela FDA como fornecedores de proteção à saúde da população geral não exposta ocupacionalmente;

• a exposição em crianças menores de 6 anos de idade, faixa etária considerada mais vulnerável à exposição e aos efeitos e grupo populacional que recebe restaurações de amálgama.

5. Doses associadas ao RfC da EPA e ao LMR da ATSDR versus os níveis de exposição mal definidos da FDA para adultos e crianças com seis anos de idade ou mais

a. Doses internas associadas ao RfC e ao MRL

O FDA tenta converter o RfC e o MRL em uma dose absorvida em sua Regra Final, estimando incorretamente as seguintes doses internas:

Faixa etária	Ingestão associada a RfC (µgs/dia)	Ingestão associada ao LMR (µgs/dia)
adultos	4.9	3.2
Crianças de 5 anos	2.3	1.5
Bebês de 1 ano	1.7	1.2

Ao calcular essas doses absorvidas, o FDA comete cinco erros principais.

• ele usa valores não confiáveis para taxas de inalação;
• não consegue ajustar as doses inaladas para a absorção de 80% do vapor de mercúrio nos pulmões, uma taxa de absorção reconhecida em outra parte da Regra Final da FDA;
• ele não consegue padronizar as doses internas associadas ao RfC e ao MRL (e aquelas do amálgama) com vários pesos corporais para explicar as grandes disparidades de peso encontradas nas diferentes faixas etárias em consideração.
• a dose associada ao RfC e a dose associada ao MRL são derivadas apenas para adultos, a faixa etária estudada nos estudos ocupacionais nos quais o RfC e o MRL são baseados; e
• A dose associada ao RfC e à dose associada ao MRL é derivada como se todas as superfícies de um dente tivessem o mesmo tamanho e, portanto, todas as restaurações de amálgama tivessem o mesmo tamanho. Nenhuma das duas opções é verdadeira. Os dentes variam significativamente em tamanho (molar vs. incisivo) e entre os indivíduos (homem adulto vs. criança de 3 anos), assim como a extensão da cárie e a quantidade de restauração de amálgama necessária.

b. Taxas de inalação e absorção

Em vez de acessar os dados e informações mais confiáveis, nacionais e internacionais, sobre a taxa de inalação, compilados e analisados minuciosamente pela Agência de Proteção Ambiental dos EUA (EPA) (1997; 2008), a FDA optou por estimar as taxas de inalação com base em apenas duas citações. O Manual de Fatores de Exposição da EPA (EPA 1997) analisa 13.25 estudos importantes e confiáveis para determinar que a taxa de inalação em adultos é de 3 m³/dia para homens e mulheres combinados. Isso é significativamente menor do que a estimativa pouco confiável da FDA de 16.2 m³/dia.

A FDA reconhece na página 8 de sua Regra Final que a taxa de absorção inalada para vapor de mercúrio é de 80%, mas não aplica esse fator em seus cálculos para derivar as doses absorvidas com base no RfC e no LMR. Em vez disso, a FDA assume 100% de absorção do vapor de mercúrio inalado. Esse erro eleva incorretamente a dose permitida para um valor acima do esperado.

c. Padronização para levar em conta o peso corporal

Para realizar qualquer tipo de comparação da dose de vapor de mercúrio assumida pela FDA (1 a 5 µg por sete a dez obturações) para o EPA RfC ou ATSDR MRL (0.3 µg/m3 e 0.2 µg/m3, respectivamente), é necessário converter as estimativas de exposição e os níveis de exposição de referência para as mesmas unidades. Para isso, ambos devem ser convertidos em doses absorvidas e padronizadas em peso, em unidades de µg/kg de peso corporal/dia.

A dose interna associada ao RfC da EPA para vapor de mercúrio (0.3 µg/m³) pode ser determinado considerando a taxa de inalação e o peso corporal em adultos, o grupo populacional investigado no estudo de epidemiologia ocupacional no qual o RfC foi baseado, e ajustando para uma absorção de 3%. De acordo com a EPA dos EUA, a taxa média de inalação em adultos é de 80 m³/dia (EPA, 13.25; média de homens e mulheres) e o peso corporal médio em adultos é de 3 kg (EPA, 1997; média de homens e mulheres). Supondo que 71.8% do vapor de mercúrio inalado seja absorvido (conforme assumido pela FDA em sua Regra Final), a dose de referência interna associada ao RfC é: (1997 µg/m3 x 13.25 m3/dia X 80%)/71.8 kg= 0.044 µg/kg peso corporal/dia. Para o LMR de 0.2 µg/m3, a dose de referência interna equivalente associada ao LMR é derivada de forma semelhante como 0.03µg/kg pc/dia.

6. Exposição ao mercúrio do amálgama dentário

A FDA cita uma estimativa mal definida e infundada da exposição ao mercúrio absorvido pelo amálgama dentário de 1 a 5 µg/dia, que supostamente se relaciona à presença de entre 7 e 10 restaurações de amálgama. Essa conclusão é atribuída a um relatório do Serviço de Saúde Pública publicado em 1993 (PHS, 1993). Este relatório citado não continha nem realizava uma quantificação detalhada da exposição ao mercúrio, mas baseou suas estimativas na revisão de outros relatórios ainda mais antigos. De fato, o PHS (1993) reconheceu que as estimativas de exposição ao mercúrio proveniente do amálgama abrangem 1 µg/dia até 29 µg/dia (ver PHS, 1993, Apêndice III), com estimativas mais altas apropriadamente reconhecidas para a população considerável de pessoas que têm mais de dez restaurações de amálgama.

Ao contrário da declaração da FDA, o Critério de Saúde Ambiental 118 da OMS (OMS 1991) não “[encontrou] que valores geralmente na faixa de 1-5 µg/dia foram estimados na população adulta dos EUA”. Em vez disso, a OMS (1991) concluiu que “[a] ingestão média diária estimada e a retenção” do amálgama dentário foi de 3.8-21 (3-17) µgs/dia (valores entre parênteses representando a dose retida (absorvida) (OMS, 1991, Tabela 2). Contrariamente à afirmação da FDA, a OMS (2003) não concluiu que “[a] estimativa mais alta que a OMS relata foi uma dose de 12 µgs/dia, para indivíduos de meia-idade com aproximadamente 30 superfícies de amálgama (Ref. 22)”. No Resumo Executivo deste documento (OMS 2003), a OMS afirma claramente que “O amálgama dentário constitui uma fonte potencialmente significativa de exposição ao mercúrio elementar, com estimativas de ingestão diária de restaurações de amálgama variando de 1 a 27 µgs/dia. "

7. Comparação da exposição ao mercúrio do amálgama com os níveis de exposição de referência para a população em geral

Para realizar qualquer tipo de comparação da dose de vapor de mercúrio assumida pela FDA (1 a 5 µg por 7 a 10 obturações) para o EPA RfC ou ATSDR MRL (0.3 µg /m3 e 0.2 µg/m3, respectivamente), é necessário converter a estimativa de exposição e o nível de exposição de referência para as mesmas unidades. Para isso, ambos devem ser convertidos em doses absorvidas padronizadas por peso, em unidades de µg /kg de peso corporal/dia.

Se assumirmos, argumentando, que dez obturações de amálgama fornecem uma dose diária de mercúrio de 5 µgs/dia como dose absorvida (conforme a Regra Final da FDA), então uma obturação fornece uma dose absorvida de 0.5 µg/dia. Quando padronizada para o peso corporal, como é de rotina para níveis de exposição toxicológicos de referência e avaliações de exposição, esta dose diária representa doses diferentes para diferentes faixas etárias com pesos corporais médios distintos. Utilizando dados sobre pesos corporais de diferentes faixas etárias fornecidos pela EPA (2008), as doses padronizadas para o peso associadas a essa dose de 0.5 µg/dia a dose é:

Faixa etária	Corpo peso	Peso padronizado dose por enchimento (depois de (FDA)	Número de recheios para exceder EPA RfC	Número de recheios para exceder o LMR ATSDR
Ano 3-6 velhos	18.6 kg	0.027 µgs/kg pc/dia	2	2
Ano 6-11 velhos	31.8 kg	0.016 µg/kg pc/dia	3	2
12-19 anos	56.4 kg	0.009 µg /kg pc/dia	5	4
Adultos: ≥20 anos	71.8 kg	0.007 µg /kg pc/dia	7	5

Supondo que a FDA esteja correta em sua estimativa de dose associada a dez restaurações de amálgama, esta tabela demonstra claramente as seguintes conclusões:

• A dose padronizada para o peso aumenta à medida que o peso corporal (e a idade) diminui;
• A dose padronizada por peso para crianças pequenas (de 3 a 6 anos) é quase quatro vezes maior do que a dose padronizada por peso para adultos, devido inteiramente à diferença de peso corporal entre essas faixas etárias;
• Crianças pequenas que têm duas ou mais restaurações de amálgama excedem a dose absorvida padronizada por peso associada ao RfC da EPA e ao MRL da ATSDR;
• Adultos com sete ou mais dentes obturados com amálgama excederão o RfC e com cinco ou mais obturações de amálgama excederão o MRL;
• Todas as faixas etárias excederão as doses associadas às concentrações de referência regulatórias no ar dos EUA, com menos do que a média de sete a dez doses consideradas "seguras" pelo FDA.

Não temos dúvidas de que a FDA possui os recursos e a expertise necessários para avaliar adequadamente os riscos associados ao amálgama dentário. Infelizmente, a clara prioridade da FDA é defender a todo custo o uso contínuo de mercúrio na odontologia — mesmo às custas da saúde pública. Não é surpreendente, portanto, que a FDA tenha se recusado a comparar de forma válida e defensável sua estimativa da exposição média ou típica ao vapor de mercúrio com os níveis de exposição de referência que ela considera seguros para a população em geral.

Neste momento, outra avaliação de risco foi realizada. Utilizando técnicas semelhantes às de Richardson et al., uma avaliação de risco mais recente e precisa foi realizada por Geier e Geier (2022) para atingir diversos objetivos:

1. Quantificar a exposição diária ao vapor de Hg;
2. Determinar como covariáveis demográficas como gênero, idade, raça, país de nascimento e status socioeconômico impactam a exposição ao vapor de mercúrio;
3. Determinar o número de adultos que recebem doses diárias de vapor de mercúrio acima dos vários limites de segurança governamentais;
4. Determinar como covariáveis demográficas como gênero, idade, raça, país de nascimento e status socioeconômico impactam o número de adultos que recebem doses de vapor de mercúrio acima dos vários limites governamentais de segurança para vapor de mercúrio; e
5. Determine o número médio de superfícies de amálgama permitidas para que os níveis médios de mercúrio de um adulto fiquem dentro dos vários limites governamentais de segurança de vapor de Hg.

Este estudo fornece os primeiros insights nacionais sobre a contribuição direta dos amálgamas na exposição ao vapor de mercúrio entre adultos americanos. Uma população adulta de 158,274,824 pessoas ponderadas, com idades entre 21 e 66 anos, foi examinada. Dados demográficos, exames de saúde bucal, quantidades de mercúrio na urina, peso corporal medido e taxas de fluxo urinário medidas foram extraídos para todos os indivíduos do banco de dados NHANES de 2015-2018 (consulte Apêndice XVII para obter detalhes completos deste estudo).

Os resultados listados na tabela abaixo mostram que 10.4% dos adultos nos EUA estão expostos a mercúrio proveniente de restaurações de amálgama acima do limite de segurança da EPA e 21.4% excedem o limite da ATSDR. De acordo com a pesquisa de Richardson et al., de 2011, apresentada na reunião de segurança de amálgama da FDA de 2010, conforme discutido acima, 45.7% dos adultos nos EUA apresentam níveis de mercúrio acima do limite de segurança recomendado.

Limites de segurança para vapor de mercúrio	Número de pessoas (158,274,824)
Agência de proteção ambiental dos EUA (0.048 μg de Hg/Kg/Dia)	10.4% (16,419,510)
Agência dos EUA para substâncias tóxicas e registro de doenças (0.032 μg de Hg/Kg/Dia)	21.4% (33,875,805)
Saúde Canadá (0.011 μg de Hg/Kg/Dia)	43.9% (66,448,434)
Richardson et al. (0.010 μg de Hg/Kg/Dia)	45.7% (72,257,809)
Agência de proteção ambiental da Califórnia (0.005 μg de Hg/Kg/Dia)	54.3% (85,876,060)

8. Avaliação da porcentagem da população que recebe doses de mercúrio que excedem o RfC e o LMR

Conforme mencionado anteriormente, a FDA afirma que a exposição ao mercúrio do amálgama varia entre 1 e 5 µg/dia. No entanto, esse nível de exposição representa apenas a exposição média em adultos, associada à posse de uma média de sete a dez dentes obturados com amálgama, enquanto alguns adultos têm até 25 obturações de amálgama. A imagem à direita mostra duas superfícies cobertas por amálgama no dente mais à esquerda, quatro superfícies cobertas no dente do meio e duas superfícies cobertas pelo dente mais à direita. O FDA também assume que essa faixa de exposição ocorre (e é segura) em crianças de seis anos de idade ou mais, bem como em adultos. Dado que a regra final do FDA reconhece que o amálgama pode ser a maior fonte de exposição ao vapor de mercúrio na população dos EUA, é surpreendente que o FDA não tenha realizado uma análise mais quantitativa e definitiva da exposição ao mercúrio do amálgama, especialmente considerando os bilhões de obturações colocadas em milhões (dezenas a centenas) de americanos (estatísticas conforme descritas pelo FDA).

As outras perguntas que a FDA deveria ter respondido são:

1. Quantos adultos americanos com restaurações de amálgama estão recebendo uma dose maior do que a RfC da EPA ou o LMR da ATSDR?
2. Quantas crianças americanas com menos de seis anos de idade com restaurações de amálgama estão recebendo uma dose maior do que a RfC da EPA ou o LMR da ATSDR?

Essas perguntas são respondidas abaixo.

O Instituto Nacional de Pesquisa Odontológica e Craniofacial (NIDCR) publica dados coletados pelo NHANES sobre o número médio de dentes obturados na população americana (ver, por exemplo, https://www.nidcr.nih.gov/research/data-statistics/dental-caries/adolescents O NIDCR possui os dados que permitem uma contabilização precisa do número de pessoas com dentes obturados na população dos EUA. Esses dados permitiriam uma determinação precisa da exposição ao mercúrio em toda a faixa de números de dentes obturados na população dos EUA. É lamentável que o FDA não tenha se aproveitado desses dados.

Dada a comparabilidade dos padrões de vida entre o Canadá e os EUA, aplicaremos os dados canadenses disponíveis para essas derivações aqui, pois serão comparáveis ao estado de saúde/cuidados odontológicos da população dos EUA. Com base em dados disponíveis do Health Canada (HC, 1995) sobre a proporção de diferentes faixas etárias portadoras de restaurações de amálgama e nas projeções do censo populacional dos EUA de 2009 do US Census Bureau (http://www.census.gov/popest/national/asrh/2008-nat-res.html) o seguinte número de americanos com restaurações de amálgama é evidente:

a. Até 5.1% das crianças americanas de 3 e 4 anos de idade podem ter dentes obturados com amálgama, o que representa 428,000 crianças americanas para as quais a FDA considerou desnecessário quantificar sua exposição ao mercúrio proveniente do amálgama dentário. Dessas crianças, 260,000 excederiam a dose equivalente ao LMR de mercúrio proveniente de suas obturações de amálgama, enquanto 61,000 excederiam a dose equivalente ao RfC para mercúrio.

b. Até 40.4% das crianças americanas entre 5 e 11 anos podem ter dentes obturados com amálgama, apresentando de um a dezesseis dentes obturados com amálgama, representando 11,386,000 crianças americanas para as quais a FDA considerou desnecessário quantificar com precisão sua exposição ao mercúrio proveniente do amálgama dentário. Dessas crianças, 5,909,000 excederiam a dose equivalente a RLM de mercúrio de suas obturações de amálgama, enquanto 3,205,000 excederiam a dose equivalente a RfC para mercúrio.

c. Até 59.3% dos adolescentes americanos entre 12 e 19 anos podem possuir entre um e vinte e dois dentes obturados, representando 19,856,000 adolescentes americanos para os quais a FDA considerou desnecessário quantificar com precisão sua exposição ao mercúrio proveniente de amálgama dental. Desses adolescentes, 6,378,000 excederiam a dose equivalente ao LMR de mercúrio de suas obturações de amálgama, enquanto 2,965,000 excederiam a dose equivalente ao RfC para mercúrio. Também nessa faixa etária, 9% (quase 3 milhões de adolescentes americanos) têm mais de 10 dentes obturados; um número superior ao número de dentes obturados com amálgama (e suas doses associadas e potenciais efeitos à saúde) considerado pela FDA em sua Regra Final.

d. Até 52.8% da população adulta americana pode possuir entre uma e vinte e cinco superfícies obturadas nos dentes, representando mais de 118 milhões de americanos para os quais a FDA considerou desnecessário quantificar com precisão sua exposição ao mercúrio proveniente de amálgama dentário. Destes, 43,550,000 excederiam a dose equivalente ao LMR de mercúrio proveniente de suas restaurações de amálgama, enquanto 21,682,000 excederiam a dose equivalente ao RfC para mercúrio. Também nessa faixa etária, 19.5% (quase 44 milhões de americanos) têm mais de 10 dentes obturados; um excesso do número de dentes obturados com amálgama (e suas doses associadas e potenciais efeitos à saúde) considerados pela FDA em sua Regra Final.

e. No total, entre as faixas etárias jovens ignoradas na Regra Final da FDA e aquelas com mais de dez dentes obturados, também ignoradas na Regra Final da FDA, cerca de 48 milhões de americanos estão recebendo doses de mercúrio derivadas exclusivamente de suas obturações de mercúrio que excedem o LMR e a RfC. A FDA deveria estar especialmente preocupada com essas conclusões, tendo em vista a exposição ambiental adicional ao mercúrio que está ocorrendo neste país. Laks relata que a exposição total da população dos EUA ao mercúrio está aumentando. "Este estudo é o primeiro a relatar que há um aumento na detecção média de iodo-mercúrio (I-Hg) no sangue (definido como "mercúrio inorgânico no sangue") e na concentração de I-Hg na população dos EUA ao longo do tempo." Laks também relata que seu estudo “indica que a deposição de iodo/mercúrio no corpo humano está significativamente associada a biomarcadores para os principais alvos da exposição crônica ao mercúrio, deposição e efeito: fígado, sistema imunológico e hipófise. Essas correlações entre exposição crônica ao mercúrio, deposição de I-Hg e marcadores de perfil bioquímico para os alvos da deposição de I-Hg confirmam fortes ligações entre exposição e doenças associadas.” A Regra Final da FDA não considera esse mercúrio adicional documentado derivado de fontes ambientais (não amálgama) e, em seguida, compara essa carga total de mercúrio com a RfC e o LMR. Claramente, a análise da FDA não oferece uma garantia razoável de segurança para uma parcela substancial da população dos EUA.

9. O RfC e o MRL para vapor de mercúrio são baseados no conhecimento atual?

a. O RfC e o MRL estão desatualizados

Nesta seção (9) do artigo da FDA, há referências incompletas a artigos publicados, identificados apenas por autor e ano. Cada um desses artigos é discutido em Richardson, et al., (2009).

A FDA afirma incorretamente que: “[o RfC e o MRL] são consideradas como representando exposições crônicas ou ao longo da vida por inalação que são livres de resultados adversos à saúde e protegem a saúde humana de todos os indivíduos, incluindo populações potencialmente sensíveis, como crianças expostas ao vapor de mercúrio antes ou depois do nascimento.” Castorina e Woodruff (2003) demonstram claramente que: “Embora os resultados não cancerosos possam, em alguns casos, ser reversíveis e considerados menos graves do que os do câncer, nossas descobertas questionam a suposição de que os valores estabelecidos de RID e RfC representam níveis de risco insignificantes.”

A EPA reconhece que o vapor de mercúrio é uma neurotoxina. Como tal, a avaliação toxicológica do mercúrio pela EPA e a derivação de uma concentração de referência no ar (Crf) adequada devem estar em conformidade com as diretrizes da EPA (1998) sobre a avaliação de neurotoxinas. A publicação dessas diretrizes da EPA ocorreu três anos após a publicação das Crf da EPA para vapor de mercúrio, indicando, portanto, que estas Crf estão em desacordo com as próprias políticas e procedimentos da EPA para a avaliação de neurotoxinas. É evidente, portanto, que estas Crf estão desatualizadas e serão (devem ser) atualizadas para refletir com precisão tanto a literatura mais recente sobre toxicidade do vapor de mercúrio quanto as próprias diretrizes da EPA para avaliação de risco de neurotoxinas.

A FDA cita incorretamente a documentação da EPA associada ao RfC desatualizado da EPA. A FDA alega que um relatório de 2002 (avaliação de triagem) de um contratado, preparado para a EPA dos EUA sobre estudos toxicológicos de vapor de mercúrio, publicados entre aproximadamente 1995 e 2002, é evidência de que a EPA não encontrou novos dados ou informações que justificassem a revisão do RfC da EPA.

“Uma revisão de nível de triagem conduzida por um contratante da EPA da literatura toxicológica mais recente pertinente ao RfC para Mercúrio elementar conduzida em setembro de 2002 identificou um ou mais novos estudos significativos" [ênfase adicionada] (ver declaração sobre “Resultados da revisão da literatura em nível de triagem”, Seção IB6, da listagem IRIS da EPA sobre mercúrio elementar (http://www.epa.gov/ncea/iris/subst/0370.htm)).

Embora seja evidente que a EPA ainda não considerou esses novos estudos com relação à revisão ou atualização de seu RfC, essa inação da EPA não pode ser devidamente citada pela FDA como "evidência" da escassez de estudos novos e relevantes. O RfC da EPA foi publicado pela primeira vez em 1995 (ver https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370 e não foi atualizado para novos estudos toxicológicos desde então. De fato, ao contrário da suposição da FDA, o estudo mais recente citado pela EPA dos EUA em apoio à sua RfC é de 1995.

A FDA afirma que a EPA (1995) e a ATSDR (1999) constituem revisões "recentes" da literatura toxicológica sobre vapor de mercúrio. Isso é incorreto. Como mencionado anteriormente, o RfC da EPA não cita nenhuma literatura posterior a 1995, agora cerca de 30 anos desatualizada. A citação mais recente no Perfil Toxicológico sobre Mercúrio da ATSDR (ATSDR, 2024) é a mesma de 1999, agora 26 anos desatualizada.

A revisão mais recente da literatura toxicológica relacionada ao vapor de mercúrio por uma agência nacional ou internacional de saúde ambiental foi preparada pela Health Canada (2006), que foi posteriormente publicada na literatura científica por Richardson, et ai. (2009). Se a FDA tivesse realizado uma revisão completa e eficaz de toda a literatura até julho de 2009, conforme relatado em sua Regra Final, a Richardson, et al O artigo teria sido identificado. Isto é particularmente verdadeiro uma vez que o Richardson, et al artigo é publicado no periódico Toxicologia Regulatória e Farmacologia, um periódico importante e de alto respeito pela comunidade regulatória nacional e internacional que trata de exposições químicas, como o mercúrio do amálgama dentário.

Também é prática padrão entre os profissionais de avaliação de risco contatar as agências reguladoras nacionais e internacionais de saúde ambiental relevantes para obter informações sobre revisões e documentos não publicados relevantes. Se a FDA ou seus contratados tivessem seguido essa prática padrão e contatado a Health Canada para obter informações relevantes, teriam sido informados tanto sobre o documento sobre vapor de mercúrio quanto sobre a publicação subsequente no periódico. De fato, se a FDA ou seus contratados tivessem simplesmente feito uma busca na internet nas páginas da Health Canada, teriam descoberto: Documento de posição da Health Canada de 1996 sobre amálgama Atualizando o nível de exposição de referência para vapor de mercúrio na população em geral. O REL atualizado da Health Canada (análogo ao RfC da EPA) para vapor de mercúrio é de 0.06 ug/m³, cerca de cinco vezes menor que o RfC desatualizado da EPA de 3 ug/m³, e mais de três vezes menor que o LMR desatualizado do ATDSR para vapor de mercúrio de 0.3 ug/m³. A Health Canada realizou outra avaliação de risco em 2020 A Health Canada conduziu outra avaliação de risco em 2020, confirmando as recomendações de 1996.

Em uma revisão de Ratcliffe, et ai. (1996), uma série de critérios foi desenvolvida para avaliar criticamente os estudos epidemiológicos, ocupacionais e toxicológicos disponíveis sobre mercúrio, a fim de determinar se estudos posteriores à década de 1980 forneciam evidências que justificassem a revisão do REL para mercúrio. Essa revisão encontrou vários estudos positivos para comprometimento subclínico do SNC. O estudo de Fawer et ai. (1983), a base primária de todos os valores REL existentes, não atendeu aos critérios de qualidade de estudo estabelecidos por Ratcliffe, et ai.

Ratcliffe, et ai. não restringiram sua avaliação a estudos de neurotoxicidade. Eles também identificaram uma variedade de estudos que foram positivos ou sugestivos de efeitos nefrotóxicos subclínicos, ocorrendo na mesma faixa de dose geral associada a efeitos subclínicos no SNC. Estudos recentes adicionais também identificaram efeitos nefrotóxicos, neurotóxicos e imunotóxicos associados à exposição ao mercúrio, relatados em doses ou níveis de exposição iguais ou inferiores aos níveis de exposição associados ao estudo de Fawer. Como resultado do desenvolvimento desses fatores, a confiança nos níveis de referência atuais para mercúrio é baixa, pelo menos fora da FDA.

Isso foi reconhecido pela EPA, que em 2002 anexou ao seu resumo IRIS sobre mercúrio elementar (vapor de mercúrio) a seguinte declaração:

Resultados da revisão da literatura em nível de triagem - Uma revisão de nível de triagem conduzida por um contratante da EPA da literatura toxicológica mais recente pertinente ao RfC para mercúrio elementar conduzida em setembro de 2002 identificou um ou mais novos estudos significativos. [Ênfase adicionada]. E isso foi há 23 anos. A pesquisa continuou a se acumular (Ver Apêndice IV para uma Tabela de literatura relevante e recente (contendo 158 referências exclusivas).

Esses estudos mais recentes foram revisados e avaliados mais recentemente pela Health Canada

(2006; ver também Richardson et al.,

b. O Estudo Fawer, baseado na EPA e na ATSDR, é um estudo de Trabalhadores de cloroálcali e não apropriados para derivação de RfC ou MRL

A maioria dos estudos ocupacionais que fundamentam nosso conhecimento sobre a toxicidade do vapor de mercúrio e, portanto, todos os RELs atuais para mercúrio, foram conduzidos com trabalhadores da indústria de cloro-álcalis. Embora as concentrações de mercúrio no ar sejam geralmente elevadas entre esses trabalhadores, ocorre exposição concomitante ao gás cloro (Cl₂). Dados sobre os níveis de Cl₂ no ar em plantas de cloro-álcalis foram recentemente resumidos pela União Europeia (UE, 2). Os níveis de Cl₂ no ar de plantas de cloro-álcalis são, em média, de cerca de 2 ppm (2007 mg/m₂) e variam entre 2 ppm e 1 ppm (0.3-3 mg/m₂), dependendo do ambiente de trabalho específico onde a amostragem foi realizada.

A exposição concomitante a Cl₂ e Hg₂ reduz efetivamente a exposição do trabalhador, diminuindo a quantidade de mercúrio no ar disponível para inalação e absorção. O mercúrio se converte em HgC₂ na presença de Cl₂ à temperatura ambiente (Menke e Wallis, 2; Viola e Cassano, 12). A absorção de HgC₂ por inalação é apenas metade ou menos da do mercúrio (ATSDR, 2; Viola e Cassano, 1980). A deposição de mercúrio no cérebro também é alterada. O Hg₂+ (associado ao HgC₂) não atravessa a barreira hematoencefálica como o Hg₂ (Lorscheider). et al., 1995; Viola e Cassano, 1968). Após a exposição ao Hgº, a relação entre a concentração de hemácias e o Hgº plasmático varia tipicamente entre 1:1 e 2:1 (OMS, 1991). No entanto, uma quantidade muito menor de Hgº está associada às hemácias no sangue de trabalhadores que trabalham com cloro-álcalis (com Cl2 presente).

Suzuki, et ai. (1976), investigando trabalhadores expostos a Hgº em cloroálcalis versus trabalhadores de dois outros setores industriais (que foram todos expostos a mercúrio em concentrações atmosféricas semelhantes (0.01-0.03 mg/m3)), observaram que a razão entre a concentração de hemácias e de Hgº no plasma nos trabalhadores que trabalhavam com cloroálcalis era de apenas 0.02:1, enquanto trabalhadores das outras duas indústrias (sem exposição concomitante a Cl2) tinham razões entre a concentração de hemácias e de Hg no plasma entre 1.5:1 e 2:1. Um estudo realizado por Viola e Cassano (1968) com roedores (ratos e camundongos) expostos a Hgº sozinho ou na presença de Cl2 demonstrou absorção reduzida de Hgº na presença de Cl2 e a deposição de Hgº no cérebro de roedores expostos concomitantemente a Hg⁰ e Cl2 era apenas 1/5 disso quando a exposição era apenas ao Hgº.

Existem outras evidências da interação de Cl2 com Hgº. A injeção de Cl2 é empregada como uma tecnologia de controle direto de emissões de mercúrio para reduzir os níveis de mercúrio em emissões de chaminés industriais (Pavlish et al., 2003). Aumentar a quantidade/concentração de cloro no processo melhora a eficiência do controle de emissões de mercúrio (Richards, 2005). Na presença de cloro, o Hgº é convertido em Hg2+, que precipita com o material particulado da chaminé, que é posteriormente removido ('depurado') das emissões da chaminé.

É evidente, portanto, que todos os estudos sobre a absorção e a toxicidade da exposição ao mercúrio em trabalhadores da indústria de cloroálcalis serão confundidos pela exposição concomitante ao Cl2 e, como resultado, estudos com trabalhadores da indústria de cloroálcalis não devem constituir a base primária para um REL para o mercúrio; a aplicação e a extrapolação desses resultados para outros grupos ocupacionais e para o público em geral, cuja exposição ao mercúrio ocorre na ausência de Cl2, são inválidas. Mesmo que fossem válidos, não consideraram nem estudaram mulheres e crianças que pesam menos e apresentam maiores vulnerabilidades.

c. As diretrizes atuais da EPA exigem fatores de incerteza atualizados

As diretrizes sobre avaliação de risco de agentes neurotóxicos (EPA 1998) indicam claramente que um fator de incerteza de dez deve ser aplicado ao tentar extrapolar um nível mínimo de efeito adverso observado (LOAEL) para estabelecer um REL, como é o caso de estudos de toxicidade de vapor de mercúrio – o limite não pode ser determinado a partir de estudos disponíveis. As diretrizes sobre avaliação de risco de agentes neurotóxicos também indicam claramente que um fator de incerteza de dez deve ser aplicado para abordar a variabilidade interindividual na suscetibilidade aos efeitos tóxicos de neurotoxinas como o vapor de mercúrio. Isso criaria um ajuste total do fator de incerteza de 100. O RfC da EPA para vapor de mercúrio, que antecede a orientação da EPA de 1998 sobre a avaliação de risco de neurotoxinas, aplicou apenas um ajuste total de incerteza de trinta, um ajuste agora fora de conformidade com as políticas da EPA.

Outros fatores modificadores também podem ser considerados pela EPA ao reavaliar a neurotoxicidade do vapor de mercúrio, sendo que esse fator modificador aborda outras deficiências e limitações no banco de dados toxicológicos sobre vapor de mercúrio. Essas deficiências e limitações podem incluir, entre outras, as seguintes:

i. Diferenças sexuais na farmacocinética do mercúrio

Evidências recentes indicam claras diferenças sexuais na absorção, distribuição e excreção de mercúrio. Estudos indicam que os machos metabolizam e eliminam o mercúrio mais rapidamente do que as fêmeas e que, após a exposição, o mercúrio tende a ser distribuído de forma diferente em machos e fêmeas, com uma proporção maior de mercúrio atingindo o SNC (ou seja, o cérebro) nas fêmeas e os rins nos machos. Além disso, parece ser retido por mais tempo nas fêmeas e, portanto, ser potencialmente mais tóxico para elas.

Vários autores indicaram que o sexo é um fator importante na resposta metabólica e toxicológica à exposição a substâncias químicas (Calabrese, 1986; Silvaggio e Mattison, 1994; Gochfeld, 1997; Iyaniwura, 2004). Há evidências de que homens e mulheres respondem de forma diferente à exposição ao mercúrio, em termos de absorção, distribuição e toxicidade. Conforme discutido abaixo, estudos que examinaram ambos os sexos exibiram padrões de acumulação diferentes em homens e mulheres, e taxas de eliminação mais rápidas em homens. Essas diferenças podem resultar em respostas tóxicas variáveis, relacionadas ao sexo, à exposição ao mercúrio. Os dados disponíveis, no entanto, são limitados e inadequados para quantificar de forma confiável as diferenças de toxicidade relacionadas ao sexo.

Deve-se notar que tanto as formas orgânicas (metil Hg) quanto as inorgânicas de mercúrio foram consideradas nesta revisão da resposta específica do sexo porque, uma vez atravessada a barreira hematoencefálica, o destino bioquímico final da fração iônica de mercúrio (Hg²⁺ de Hg orgânico e inorgânico) é idêntico (Lorscheider et al., 1995). O FDA falha completamente em levar em conta essa carga corporal adicional em mulheres ao comparar a exposição ao RfC e ao MRL.

Cogumelo et ai. (1994) examinaram a excreção urinária de Hg por funcionários e estudantes universitários que foram ocasionalmente expostos ao vapor de mercúrio durante um período de seis anos. A análise de regressão indicou que o nível de exposição ao vapor de mercúrio foi a principal variável na predição da excreção urinária de mercúrio, mas o sexo (juntamente com a idade e a presença de restaurações de amálgama) também foi relatado como um fator importante. No entanto, eles não quantificaram especificamente as diferenças relacionadas ao sexo.

Jokstad (1990) realizou uma pesquisa com a Associação Odontológica Norueguesa para avaliar a significância de potenciais fontes de exposição ao mercúrio. Os valores de excreção urinária de mercúrio foram correlacionados às respostas da pesquisa. Além das correlações entre as características do ambiente e da prática e os valores de excreção de mercúrio, os dados indicaram que a excreção urinária de Hg pode ser dependente do sexo, devido ao fato de que os níveis médios de mercúrio urinário de 849 participantes foram ligeiramente menores em mulheres em comparação aos homens (40 nmol/L versus 44 nmol/L). Quando um grupo de assistentes femininas com exposições mais altas foi excluído da análise, a concentração média de mercúrio urinário para mulheres caiu para 38 nmol/L. Os autores relataram que "nem o tempo de experiência profissional nem os anos no consultório atual se correlacionaram com os níveis urinários de Hg". Embora tenha havido correlação entre as concentrações urinárias de mercúrio e o número de horas semanais despendidas na clínica para todo o grupo e para os participantes do sexo masculino, essa correlação não foi observada quando as participantes do sexo feminino foram avaliadas isoladamente. As concentrações médias de mercúrio para as mulheres permaneceram relativamente constantes e, na maioria dos casos, foram menores do que as medidas nos participantes do sexo masculino, especialmente nos níveis de exposição mais elevados. Os autores não chegaram a uma conclusão definitiva sobre se seus resultados corroboram a dependência do sexo na absorção ou excreção.

Em uma reunião anual da American Dental Association (ADA), Kaste, et ai. (1992) apresentaram um estudo com dentistas e auxiliares de consultório dentário avaliados quanto à exposição ao Hg. Mais de 4000 participantes (7.6% mulheres) responderam a questionários e forneceram amostras de urina. Houve uma pequena diferença na concentração média de mercúrio urinário (4.9 µg/L em mulheres e 6.3 µg/L em homens). Essa variação pode, no entanto, ser atribuída ao número de anos de exposição, visto que foi relatado que as mulheres tinham, em média, 8.2 anos de prática, enquanto os homens, 19.2 anos.

Panfleto, et ai. (1997) compararam a captação de mercúrio inorgânico pelos neurônios motores em camundongos machos e fêmeas e mediram as concentrações de mercúrio em seus rins. Significativamente mais neurônios continham grânulos de mercúrio em camundongos fêmeas do que em camundongos machos, e os rins dos camundongos machos apresentaram quantidades significativamente maiores quando comparados aos das fêmeas. Os autores concluíram que a diminuição da deposição de mercúrio nos rins dos camundongos fêmeas resultou em um aumento no mercúrio circulante, que estava disponível para captação pelos neurônios.

Pamphlett e Coote (1998) estavam interessados em identificar a menor dose de vapor de mercúrio que resultava em deposição de mercúrio nos neurônios e em determinar se os neurônios das mulheres eram mais suscetíveis à toxicidade do vapor de mercúrio do que os neurônios dos homens. Após uma dose de 50 µg/m³ dose, o mercúrio foi observado nos neurônios motores espinhais de camundongos fêmeas na metade do tempo de exposição (6 horas) necessário para ser observado nos neurônios motores espinhais de camundongos machos (12 horas).

Nielsen & Anderson (1990) investigaram os efeitos de diferentes doses e vias de administração na retenção corporal total e na distribuição relativa de cloreto de mercúrio nos órgãos em duas linhagens de camundongos fêmeas. Além disso, os autores investigaram as diferenças sexuais na distribuição de cloreto de mercúrio, comparando seus resultados com um estudo anterior com camundongos machos (Nielsen & Andersen, 1989). Essa comparação mostrou que frações semelhantes da carga corporal de mercúrio foram distribuídas no fígado de machos e fêmeas, enquanto uma fração significativamente maior da carga corporal de Hg foi depositada nos rins dos camundongos machos do que nas fêmeas.

Thomas et ai. (1986) examinaram as exposições integradas de tecidos de ratos fêmeas e machos ao mercúrio orgânico e inorgânico. Enquanto comparações de corpo inteiro indicaram que as exposições integradas de machos e fêmeas ao mercúrio inorgânico foram iguais, este estudo demonstrou que a exposição integrada do cérebro de ratos fêmeas ao mercúrio inorgânico foi 2.19 vezes maior que a dos machos. Essa descoberta sugeriu que havia uma diferença relacionada ao sexo na acumulação e/ou retenção de mercúrio inorgânico no sistema nervoso central.

Miettnen (1973 conforme citado em Thomas, et ai. 1986) relataram que, em humanos, o tempo de eliminação de mercúrio em todo o corpo após a ingestão de cloreto de mercúrio ligado a proteínas foi mais rápido em mulheres do que em homens.

Hirayama & Yasutake (1986) e Yasutake & Hirayama (1988) estudaram ratos para avaliar os mecanismos de diferenças relacionadas ao sexo no in vivo destino do metilmercúrio. Uma única administração de cloreto de metilmercúrio em camundongos adultos resultou em níveis mais altos de mercúrio urinário em machos do que em fêmeas. Cinco minutos após a exposição, os níveis de mercúrio nos rins dos machos eram mais altos do que nos rins das fêmeas e essas concentrações mais altas nos machos ainda estavam em evidência após 24 horas. Valores mais baixos de mercúrio foram relatados em outros tecidos dos machos quando comparados com as fêmeas. Após 24 horas, os níveis de mercúrio na urina eram 6.5 vezes maiores nos machos do que nas fêmeas. Os níveis de mercúrio nos rins dos machos eram mais altos do que nas fêmeas, enquanto as fêmeas tinham níveis mais altos de mercúrio no cérebro, fígado e plasma. Os machos castrados tinham níveis de mercúrio no tecido semelhantes aos das fêmeas, exceto no cérebro, e as fêmeas castradas exibiram diminuição da excreção urinária de mercúrio. Os autores concluíram que “a distribuição tecidual e a excreção urinária do metilmercúrio administrado parecem estar sujeitas ao controle dos hormônios sexuais. Este estudo demonstra que o metabolismo e a eliminação do metilmercúrio ocorrem significativamente mais rápido em homens e que a sequência de eventos que leva à excreção urinária de metilmercúrio pode ocorrer sob o controle dos hormônios sexuais.”

Magos et ai. (1981) compararam a sensibilidade de ratos fêmeas e machos ao metilmercúrio. “Após doses idênticas, os cérebros das fêmeas sempre continham mais mercúrio do que os dos machos. As ratas desenvolveram distúrbios de coordenação mais intensos e, após cinco doses, apresentaram danos mais extensos na camada granular do cerebelo do que os machos.” No entanto, a distribuição regional do mercúrio no cérebro foi a mesma em machos e fêmeas. A taxa de eliminação nos rins dos machos foi significativamente mais rápida (meia-vida de 16 dias) do que a taxa de eliminação nos rins das fêmeas (meia-vida de 37 dias).

Nielsen e Andersen (1991) constataram que a via de administração de metilmercúrio não afetou significativamente a retenção de mercúrio em todo o corpo, mas que camundongos fêmeas retiveram mais mercúrio do que camundongos machos. A deposição renal em machos foi o dobro da observada em fêmeas, e os camundongos machos excretaram mercúrio significativamente mais rápido do que as fêmeas.

ii. Predisposição genética à toxicidade do Hg

Uma variedade de estudos em animais (Aten, et al., 1992; Druet, et al., 1978; Hirszel, et al.,

1985; Hultman e Enestrom, 1992; Matsuo, et al., 1987; Michaelson, et al., 1985; Pelletier, et al., 1990; Pusey, et al., 1990; Romano-Franco, et al., 1978; van der Meide, et al., 1993) (Vejo avaliações de Silbergeld, et al., 2005; Nielson & Hultman, 2002; ATSDR, 1999) demonstram a ocorrência de glomerulonefrite autoimune após exposição ao mercúrio em animais geneticamente suscetíveis.

A glomerulonefrite autoimune resulta em proteinúria observada devido à reação de autoanticorpos com os tecidos renais. Algumas evidências em humanos corroboram a existência de um impacto renal mediado imunologicamente pelo mercúrio, com deposição de IgG, imunocomplexos e/ou complemento C3 ao longo da membrana basal glomerular (Lindqvist, et al., 1974; Tubbs, et al., 1982). Isso foi interpretado como evidência de uma potencial predisposição genética à resposta renal imunologicamente mediada à exposição ao mercúrio, embora a existência de um polimorfismo genético que codifica a suscetibilidade genética necessária não tenha sido relatada.

Echeverria, et al., (Echeverría, et al., 2006, 2005; Madeiras, et al., 2005; Heyer, et al., 2004) identificaram recentemente polimorfismos em genes que codificam o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Vários prejuízos no desempenho neurocomportamental (Echeverria, et al., 2006, 2005) e nos sintomas e humor (Heyer, et al., 2004) foram associados à presença do polimorfismo do BDNF (frequência = _25-35% entre os participantes do estudo (193 dentistas do sexo masculino; 233 auxiliares de consultório dentário do sexo feminino)), independentemente do nível de exposição ao mercúrio. Os efeitos combinados do polimorfismo e da exposição ao mercúrio pareceram ser aditivos. Esses resultados sugerem que a presença do polimorfismo não coloca necessariamente as pessoas em risco de uma resposta tóxica aumentada à exposição ao mercúrio. Em vez disso, pessoas com os polimorfismos podem responder à exposição ao mercúrio de forma semelhante àquelas sem os polimorfismos, mas a partir de um ponto de partida reduzido em relação ao desempenho neurocomportamental.

A presença de um polimorfismo para coproporfirinogênio oxidase (CPOX4; frequência = 15% dos indivíduos em Woods, et ai. (2005); e 25% dos sujeitos do estudo em Echeverria, et ai. (2006) também foi observado e está associado a prejuízos na resposta neurocomportamental, independentemente da exposição ao mercúrio. Assim como no BDNF, a influência do polimorfismo CPOX4 e da exposição ao mercúrio pareceu ser aditiva.

iii. Efeitos fetais do mercúrio

Embora vários estudos tenham identificado aumentos dependentes da dose nas concentrações de mercúrio no cérebro fetal, os dados de dose-resposta relacionados com a neurotoxicidade fetal são inexistentes, com exceção de um único estudo (Morgan, et al., 2002), que relatou um nível sem efeito de 108.5 ng Hg/feto (corpo inteiro) em ratos. Consequentemente, o potencial de exposição fetal e os efeitos devem ser considerados no desenvolvimento do REL, mas, no momento, devem ser considerados como uma limitação do banco de dados disponível para a determinação do REL para mercúrio.

A captação e distribuição de mercúrio no feto após exposição materna foram extensivamente revisadas (ATSDR, 1999; OMS, 2003). Estudos em animais sugerem que o SNC é sensível à exposição pré-natal ao mercúrio. No entanto, faltam dados claros de dose-resposta em relação à exposição materna ao mercúrio por inalação. Além disso, os dados disponíveis referem-se a concentrações de mercúrio no ar duas a três ordens de magnitude maiores do que as geralmente encontradas em ambientes não ocupacionais. Dados epidemiológicos de alta qualidade (por exemplo, (com bons dados de exposição e controle de fatores de confusão) é insuficiente em relação ao potencial de efeitos no SNC em crianças expostas no útero. Portanto, embora existam evidências que demonstrem a ocorrência de exposição fetal e sugiram potencial preocupação com efeitos neurocomportamentais fetais após exposição materna por inalação de mercúrio, faltam dados para quantificar os riscos potenciais.

Como o mercúrio pode atravessar facilmente a placenta (OMS, 2003), a exposição fetal representa uma preocupação em associação com a inalação de mercúrio por mulheres grávidas (OMS, 1991; Drasch, et al., 1994; Yang, et al., 1997; Vimy, et al., 1990; Yoshida, et al., 1986, 1990). Não foram observados efeitos hepáticos ou renais como resultado da exposição intrauterina, apesar do fato de o fígado e os rins do feto acumularem os níveis mais elevados de mercúrio (Drasch, et al., 1994; Morgan, et al., 2002; Yoshida, 2002; Yoshida, et al., 2002). Muitos estudos recentes examinaram os efeitos da exposição intrauterina ao mercúrio e apontaram os efeitos neurológicos potencialmente irreversíveis como a principal preocupação (Ramirez. et al., 2003). Isso destaca a sensibilidade do SNC em desenvolvimento ao mercúrio, com um autor atribuindo essa sensibilidade à sua lenta eliminação desses tecidos (Yoshida et al.,

Houve alguns estudos publicados desde a conclusão das revisões citadas anteriormente. Yoshida, et ai. (2005) expuseram repetidamente camundongos prenhes de cepas de metalotioneína (MT) nula e selvagem a mercúrio em concentrações de 0.5 mg/m³ e 3 mg/m³, respectivamente, por 0.56 h/dia, do dia gestacional (DG) 3 ao 6. As concentrações de mercúrio no cérebro e nos rins da prole foram significativamente maiores nos grupos expostos (MT-nula e selvagem) do que nos controles. No cérebro, as concentrações de mercúrio nos machos expostos não foram significativamente diferentes entre as duas cepas, mas as fêmeas MT-nulas expostas apresentaram níveis significativamente mais altos de mercúrio do que as fêmeas selvagens. Um exame histológico não revelou nenhuma anormalidade nos tecidos nervosos dos camundongos expostos, independentemente da cepa ou do sexo da prole.

Camundongos machos sem MT expostos ao mercúrio apresentaram uma diminuição significativa na atividade locomotora total; uma dificuldade de aprendizagem na resposta de esquiva passiva em fêmeas; e um atraso na aquisição no labirinto aquático de Morris em fêmeas, em comparação com os controles. Os autores concluíram que a MT pode desempenhar um papel protetor para os efeitos neurológicos associados à exposição intrauterina ao mercúrio, sendo sua influência mais pronunciada em fêmeas.

Outro estudo recente examinou a disposição e a toxicidade do mercúrio inalado em ratos e os potenciais efeitos adversos nos resultados reprodutivos (Morgan, et al., 2002). Os ratos foram expostos a 0, 1, 2, 4 ou 8 mg Hg/m3 por 2 h/dia do 6º ao 15º dia do estudo. Toxicidade materna foi observada nos grupos de 4 e 8 mg Hg/m3, caracterizada por uma diminuição relacionada à concentração no ganho de peso corporal e nefrotoxicidade leve. O acúmulo de mercúrio nos fetos foi considerado dose-dependente; no entanto, nenhum efeito estatisticamente significativo nos pesos cerebrais ou corporais fetais foi observado, mesmo com as concentrações de mercúrio fetal atingindo uma média de 108.8 ng Hg/feto (corpo inteiro) no 10º dia do estudo (o único dia em que a carga corporal total foi examinada) e 1.93 ng/cérebro no 15º dia do estudo. Os autores também observaram um aumento relacionado à dose nos níveis de mercúrio no cérebro fetal. Embora não tenham sido observados efeitos na prole após a exposição intrauterina, observou-se um aumento significativo no número de reabsorções no grupo com a dose mais alta, onde se observou toxicidade materna. No mesmo grupo de dose, o tamanho da ninhada pós-natal e o peso corporal dos neonatos foram significativamente menores do que nos controles. A toxicidade materna direta relatada neste nível de exposição confunde a interpretação dos efeitos sobre os resultados reprodutivos.

Um estudo em humanos examinou a presença e os níveis de mercúrio total no sangue do cordão umbilical e no mecônio como um indicador de exposição pré-natal e o potencial para efeitos no neurodesenvolvimento (examinados usando testes adaptativos cognitivos e escala de marco auditivo linguístico clínico CATS/CLAMS) (Ramirez, et al., 2003). Os autores não forneceram detalhes sobre a fonte das exposições ao mercúrio (tanto elementar quanto metilmercúrio) no estudo, mas observaram que provavelmente houve alguma exposição ao metilmercúrio por meio da dieta devido ao consumo de peixe. O estudo relatou que os níveis de mercúrio no cabelo e no sangue do cordão umbilical apresentaram correlação negativa com os resultados do CATS/CLAMS tanto no grupo controle quanto no grupo exposto aos dois anos de idade. No entanto, os indivíduos expostos também apresentaram indicadores documentados da presença de mercúrio ao nascer (por exemplo, presença de mercúrio no mecônio) e, portanto, os autores sugeriram que a exposição pré-natal, e não necessariamente a exposição atual, foi a causa dos efeitos observados no neurodesenvolvimento em crianças do nascimento aos dois anos de idade. Embora este estudo sugira que a exposição intrauterina pode resultar em efeitos neurológicos, esses resultados devem ser interpretados com cautela, visto que os autores não controlaram variáveis de confusão, como exposição concomitante a outros neurotóxicos e deficiências nutricionais.

10. O mercúrio foi identificado em um grande número de estudos revisados por pares como uma causa provável de distúrbios neurológicos mais prevalentes, incluindo doença de Alzheimer (DA), autismo grave, esclerose múltipla (EM), esclerose lateral amiotrófica (ELA) e doença de Parkinson (DP). Também causa disfunção renal, perda auditiva, alergias e doença periodontal.

Como questão preliminar, notamos que a FDA se recusou a considerar artigos de revisão sob a alegação de que eles não apresentam novos dados empíricos para consideração. A FDA, então, se baseia nas garantias de segurança do amálgama anunciadas em um artigo de revisão de 2004 preparado pela LSRO como base ostensiva para se recusar, de modo geral, a considerar artigos publicados antes da revisão da LSRO. Parece, por uma questão de simples objetividade, que os artigos de revisão devem ser considerados ou não. Se a FDA estiver disposta a considerar o artigo de revisão da LSRO, deve considerar as opiniões divergentes apresentadas em alguns dos artigos de revisão identificados aqui. Parece-nos que uma FDA objetiva acataria a rejeição do White Paper da FDA pelos Painéis Conjuntos cuidadosamente selecionados pela FDA em 2006 e questionaria as proclamações de segurança previamente anunciadas pela LSRO em 2004. Em vez disso, a FDA rejeita os anúncios de seus painéis consultivos e aceita sem questionar as opiniões questionáveis da LSRO. A seguir, uma discussão mais robusta da literatura que associa várias doenças e condições à exposição ao mercúrio.

a. Doença de Alzheimer (DA)

Existem vários distúrbios neurológicos cuja causa permanece desconhecida. Os quadros clínicos de vários deles são ainda mais interessantes quando considerados à luz da neurotoxicidade documentada do mercúrio e do potencial de neurotoxicidade das obturações de mercúrio/prata.

Apesar dos protestos da FDA e da ADA, a ciência confirma que essas obturações emitem níveis significativos de mercúrio neurotóxico, e o mercúrio é prejudicial à saúde humana. Esse mercúrio das obturações certamente agravaria e contribuiria para a causa da DA, EM, DP, autismo e ELA. Os efeitos sinérgicos do mercúrio com muitos dos tóxicos comumente encontrados em nosso ambiente tornam o perigo do mercúrio imprevisível e possivelmente bastante grave, especialmente qualquer mistura que contenha mercúrio elementar, mercúrio orgânico e outros metais pesados, como chumbo e alumínio.

A literatura que relaciona o mercúrio à DA se acumulou nas últimas quatro décadas. Em 1986, Ehmann relatou que amostras de cérebro com DA analisadas por ativação de nêutrons apresentavam níveis significativamente elevados de mercúrio em todas as áreas analisadas. Em algumas áreas, como o hemisfério cerebelar, os níveis de mercúrio eram dez vezes maiores na DA do que nos controles (tabela 4). O desequilíbrio elevado de mercúrio no cérebro com DA foi confirmado em estudos de acompanhamento realizados por Thompson e outros (1998). Por meio do fracionamento celular, Wenstrup conseguiu rastrear o acúmulo de mercúrio nas mitocôndrias, a usina de energia da célula, produzindo proteínas essenciais (1990). Todos esses artigos foram publicados em periódicos científicos de alta qualidade, com experiência na revisão de tais dados analíticos.

Mais tarde, um artigo foi publicado no Journal of the American Dental Association (JADA) que supostamente refutou essas descobertas (Saxe et al, 1995). Vale ressaltar que a JADA é uma revista sem expertise em revisão de química analítica ou neurologia e tem sido altamente criticada por suas conclusões injustificadas. No entanto, mesmo neste artigo, os níveis de mercúrio no cérebro de freiras católicas mostraram que muitas das Irmãs apresentavam níveis de mercúrio que deveriam ser considerados tóxicos por qualquer padrão científico. O mercúrio é neurotóxico e é conhecido por ser o causador mais potente do estresse oxidativo, um estado bioquímico amplamente conhecido por existir na DA e em outras doenças neurológicas. O estudo de Saxe et al. é revisado com mais detalhes a seguir.

Quando expostos a homogeneizados de tecido cerebral normal ou neurônios em cultura, Hg2+ (também conhecido como mercúrio (II) ou mercúrio mercúrico) pode produzir muitas das mesmas aberrações bioquímicas encontradas no cérebro com DA. Ratos expostos ao vapor de mercúrio apresentam algumas dessas mesmas anormalidades em seu tecido cerebral. Especificamente, a rápida inativação das enzimas cerebrais sensíveis ao tiol (tubulina, creatina quinase e glutamina sintetase) ocorre após: (a) a adição de baixos níveis micromolares de Hg2+, (b) exposição a Hgº ou, (c) a adição de timerosal (sal de sódio de etilmercuritiosalicilato). Além disso, essas mesmas enzimas são significativamente inibidas no cérebro com DA. A exposição de neurônios em cultura a níveis nanomolares de Hg2+ demonstrou produzir três das marcas diagnósticas patológicas amplamente aceitas da DA. Essas características da DA são proteína amiloide elevada, hiperfosforilação de Tau e formação de emaranhados neurofibrilares (NFTs).

Em 2001, na Universidade de Calgary Leong, et al, publicou um artigo que incluía um videoclipe mostrando a interrupção da interação tubulina-neurofibrila que representa como o mercúrio, e somente o mercúrio, ao contrário de outros metais, pode causar neurodegeneração sináptica ao destruir os cones de crescimento dos neurônios. Os neurônios cultivados expostos a baixos níveis de mercúrio degeneraram de maneira indicativa de lesões observadas no cérebro de pessoas com DA. Este videoclipe pode ser visto no YouTubeÉ importante observar que o nível de mercúrio adicionado à cultura de células neste vídeo foi cem vezes menor do que o normalmente detectado no líquido cefalorraquidiano de pacientes com obturações dentárias de amálgama de mercúrio/prata. O artigo de Leong é importante, pois demonstra que o mercúrio, e somente ele, produz emaranhados neurofibilares (NFTs), a principal característica diagnóstica da DA. Este artigo foi omitido da análise do FDA por ser um in vitro estudo, mas é um artigo importante porque confirma as hipóteses de outros artigos. O trabalho de Leong et al apoia a destruição específica do mercúrio relatada anteriormente da viabilidade da tubulina cerebral. O professor Boyd Haley concluiu em 2003 que "o mercúrio e outras substâncias tóxicas permeáveis à circulação hematoencefálica, com maior especificidade para enzimas sensíveis a tióis, são a fonte etiológica da DA. Incluem-se nessa categoria outros metais pesados, como chumbo e cádmio, que atuam sinergicamente para aumentar a toxicidade do mercúrio e de compostos orgânicos de mercúrio". A sinergia tóxica demonstrada do mercúrio com outros metais pesados é um conceito completamente omitido da consideração na Regra Final da FDA.

Haley descobriu que o mercúrio é o único metal pesado e, aparentemente, a única toxina de qualquer tipo que pode causar muitas das anormalidades bioquímicas encontradas no cérebro com DA. A potencialização sinérgica demonstrada da toxicidade do mercúrio por outros metais pesados (chumbo, cádmio, prata, etc.) explica por que é difícil demonstrar uma correlação direta entre os níveis de mercúrio isoladamente e a gravidade de danos cerebrais semelhantes aos da DA.

Estudos feitos em cerca de quinhentos pares de gêmeos idênticos de veteranos da Segunda Guerra Mundial mostram que a DA definitivamente não é uma doença hereditária direta, pois requer um insulto tóxico. Certamente, todas as informações e estudos científicos apontam para toxinas como a principal causa da DA. Ely confirmou a liberação substancial de mercúrio a partir de amálgamas in situ e estimou que a população de DA aumentaria de 2001 milhões de indivíduos em 4 para 14 milhões, considerando apenas a idade da população. Esse enorme aumento devastará qualquer sistema de saúde, já que o custo de atender até mesmo os 4 milhões de pacientes com DA atualmente é muito maior do que o custo total dos cuidados odontológicos.

Mutter detalhou por que o genótipo da apolipoproteína-4 representa uma suscetibilidade genética à toxicidade do mercúrio como um fator patogênico e um moderador da DA. Mutter também demonstra que pessoas de ascendência africana têm um nível muito maior do gene suscetível APOE4. Isso pode explicar por que a DA é mais prevalente em pessoas com ascendência africana.

Em 1997, o APO-E4 foi identificado como um fator de risco significativo para o início precoce da DA, com o genótipo APO-E2 sendo identificado como protetor contra a DA. Vários artigos subsequentes não esclareceram o motivo. APO-E possui 299 aminoácidos com diferentes proporções de cisteína e arginina nas posições 112 e 158. APO-E2 possui 2 cisteínas, apo-E3, uma cisteína e uma arginina, e APO E4, duas argininas. Como a arginina, ao contrário da cisteína, não possui os grupos sulfidrila (SH) necessários para se ligar potencialmente a metais bivalentes como mercúrio, chumbo, cobre ou zinco, seria lógico suspeitar da possibilidade de aumento do acúmulo de metais em indivíduos cronicamente expostos sem o genótipo APO-E2. Godfrey et al., em 2003, constataram um aumento estatisticamente significativo nos efeitos adversos em pacientes com APO-E4/4 e APO-E 3/4 quando expostos cronicamente ao mercúrio. Godfrey continuou explicando por que isso ocorre:

Segundo Saunders, a razão subjacente para as diferenças associadas à apo-E na suscetibilidade à DA permanece um mistério. No entanto, uma explicação bioquímica lógica foi proposta por Pendergrass e Haley, com base nas diferentes configurações de aminoácidos dos três isômeros da apo-E e sua potencial relevância para a eliminação do mercúrio. Apenas ɛ2 (com dois grupos cisteína -SH) e, em menor grau, ɛ3 (com um grupo -SH) são capazes de se ligar e remover o mercúrio do cérebro e do líquido cefalorraquidiano. Isso impediria o acúmulo de mercúrio.

Godfrey acrescentou: Outro aspecto da patologia da DA é a evidência de que ocorre dano mitocondrial acentuado na DA e no genótipo ɛ4. O mercúrio é muito destrutivo no nível mitocondrial, onde a catalase pode desmetilar espécies orgânicas de mercúrio em mercúrio inorgânico altamente reativo. O mercúrio inorgânico também é um inativador enzimático extremamente potente. Além disso, a toxicidade crônica por micromercúrio, especificamente de amálgama dentário, foi documentada e tratada com sucesso pela remoção do amálgama e desintoxicação médica em 796 pacientes.

Ainda assim, nem todos os resultados de pesquisas concordam com o papel causal do mercúrio na DA. Níveis elevados de mercúrio não foram encontrados em sete regiões diferentes do cérebro de pessoas com DA em comparação aos controles. No entanto, os "controles" possuíam três superfícies de amálgama, enquanto os indivíduos com DA tinham seis, provavelmente obscurecendo quaisquer diferenças. Saxe et al., relatando a saúde mental de 129 freiras, não encontraram nenhuma diferença entre aquelas com amálgama e os controles. No entanto, 72% dos controles não tinham dentes posteriores, e o restante tinha uma média de apenas três dentes. Todos os 129 poderiam, portanto, ter tido um histórico anterior semelhante de amálgama e a meia-vida do mercúrio no cérebro é medida em décadas. As conclusões deste artigo, publicado em um periódico especializado em odontologia, divergem das de outro artigo no mesmo periódico sobre fatores de risco que afetam a saúde dos dentistas. Os autores identificaram três fatores com valores estatísticos igualmente altos (ou seja, p < 3), a saber: derramamento de mercúrio no consultório odontológico, amalgamação manual e o próprio estado de amálgama do dentista.

A pesquisa de Wojcik (2006) apoiou uma correlação entre uma incapacidade genética de eliminar o mercúrio quando o alelo APO-E4 foi herdado e uma maior incidência de sintomas e sinais comuns de toxicidade crônica por mercúrio. Assim, é quase certo que o aumento da probabilidade de DA em APOE4 seja causado pela exposição ao mercúrio, uma neurotoxina conhecida e potente. Conforme demonstrado por Khatoon et al. 1989, Wojcik 2006 declarou:

Duas proteínas de ligação de nucleotídeos cerebrais muito importantes, a tubulina e a creatina quinase (CK), apresentaram atividade e capacidade de ligação de nucleotídeos muito diminuídas nos tecidos cerebrais com DA em comparação com amostras cerebrais de controle da mesma idade.²² Tanto a tubulina quanto a CK são proteínas que se ligam aos nucleotídeos GTP (guanosina-5'-trifosfato) e ATP (adenosina-5'-trifosfato), respectivamente. Após testar diversos metais pesados, observou-se que, na presença de EDTA ou outros quelantes naturais de ácidos orgânicos, apenas o Hg2+ mimetizou as anormalidades bioquímicas observadas para a tubulina nos homogeneizados cerebrais com DA examinados. Isso foi feito inicialmente pela adição de pequenas quantidades de Hg2+ e outros metais pesados tóxicos a homogeneizados de tecido cerebral normal na presença de vários quelantes metálicos.

Há uma infinidade de artigos científicos adicionais que relacionam o mercúrio à doença de Alzheimer See Apêndice I para evidências adicionais e mais recentes.

Com o peso das evidências, não há dúvidas de que o mercúrio, muito provavelmente, desempenha um papel importante na DA e certamente a agravaria. Certamente, a Regra Final da FDA não aborda, muito menos refuta, as preocupações levantadas por essa pesquisa existente.

O NIH se recusa a financiar estudos que possam comprometer suas alegações de longa data (mas cientificamente infundadas e insustentáveis) e da FDA, que apregoam a segurança dos amálgamas. Especificamente, o NIH se recusou, imprudentemente, a considerar a exposição ao mercúrio como causa da DA. Isso, na opinião de muitos, visa proteger os interesses industriais no desenvolvimento de um medicamento para tratar condições com níveis elevados de beta-amiloide. Talvez, em um futuro próximo, com a ajuda de pesquisadores internacionais, a DA seja renomeada para "demência induzida por mercúrio".

b. Doença de Parkinson (DP)

Estudos científicos sugerem associações entre mercúrio e doenças neurológicas. Esses estudos justificam a necessidade de evitar a exposição desnecessária ao mercúrio. Por exemplo, um estudo epidemiológico correlaciona níveis sistêmicos de mercúrio com risco aumentado de DP idiopática. O Dr. John Pearlman relatou que uma paciente de 50 anos teve obturações de mercúrio/prata removidas e, de repente, desenvolveu comprometimento neurológico permanente, que foi diagnosticado como DP. Ela estava confinada a uma cadeira de rodas.⁴⁵ Os fabricantes de restaurações de mercúrio/prata alertam que a remoção pode ser perigosa.

c. Esclerose Múltipla (EM)

A EM foi identificada pela primeira vez no século XIX, na época em que as obturações de mercúrio/prata se tornaram comuns. Evidências anedóticas não publicadas indicam que um número significativo, mas certamente não todas, das vítimas de EM que tiveram suas obturações de mercúrio/prata removidas apresentam resolução (remissão espontânea) ou melhora gradual. Em 19, quarenta e duas vítimas de EM haviam registrado relatórios de reações adversas junto à FDA. Quatro delas foram curadas e vinte e nove apresentaram melhora. Há evidências toxicológicas de que vítimas de envenenamento por mercúrio (de outras fontes além das obturações) e vítimas de EM compartilham sintomas semelhantes. Enciclopédia de Saúde e Segurança Ocupacional discute os sintomas de envenenamento crônico por mercúrio, em parte, da seguinte forma:

O envolvimento do sistema nervoso pode ocorrer com ou sem sintomas gastrointestinais e pode evoluir de acordo com dois quadros clínicos principais: (a) tremor de intenção fina que lembra aquele encontrado em pessoas que sofrem de MC.

Os sintomas mais frequentemente encontrados assemelham-se aos apresentados por pessoas com EM, exceto que não há nistagmo e as duas condições têm sorologias e cursos clínicos diferentes.

Em 1966, Baasch concluiu, com base em reações neuroalérgicas às vezes graves na acrodínia (doença rosa) e em suas próprias observações de pacientes neurológicos, que a EM era uma forma adulta de acrodínia (doença rosa) e uma reação neuroalérgica, na maioria dos casos, causada pelo mercúrio de obturações de amálgama. Baasch demonstrou detalhadamente que fatos relativos à distribuição geográfica e etária, ao desenvolvimento patológico e à sintomatologia da EM eram todos consistentes com a hipótese de que as amálgamas seriam a causa primária da doença. Ele relatou vários casos específicos e citou estudos em andamento que demonstravam a interrupção da progressão e a melhora da resolução da EM após a remoção de restaurações de amálgama.

Em um estudo muito detalhado, Craelius mostrou em 1978 uma forte correlação (P<0.001) entre as taxas de mortalidade por EM e cáries dentárias. Os dados demonstraram a improbabilidade de que essa correlação fosse devida ao acaso. Inúmeros fatores alimentares foram descartados como causas contribuintes.

Uma hipótese apresentada em 1983 pelo Dr. TH Ingalls propôs que a infiltração lenta e retrógrada de mercúrio dos canais radiculares ou obturações de amálgama pode levar à EM na meia-idade. Ele propôs uma correlação entre os sintomas unilaterais da EM e os dentes obturados com amálgama ipsilateral. Ele também reexaminou os extensos dados epidemiológicos que mostram uma correlação linear entre as taxas de mortalidade por EM e o número de dentes cariados, perdidos e obturados. Ingalls sugeriu que os pesquisadores que estudam as causas da EM deveriam examinar cuidadosamente os históricos dentários dos pacientes. Além disso, a hipótese do Dr. Ingalls incluía outras exposições ambientais ao mercúrio. Em 1986, ele publicou dados que corroboram sua hipótese, demonstrando claramente a concentração endêmica da EM no tempo e no espaço ao longo de um período de 50 anos, o que poderia ser diretamente correlacionado à exposição ao mercúrio. Outro estudo (Ahlrot-Westerlund 1987) descobriu que pacientes com EM tinham 8 vezes mais níveis normais de mercúrio no fluido cérebro-espinhal do que controles neurologicamente saudáveis.

Em um estudo de 1990, o Departamento de Neurobiologia da Universidade de Aarhus, Dinamarca, conduziu um experimento no qual três macacos vervet receberam restaurações oclusais de amálgama, outros três implantes ósseos maxilares de amálgama e três macacos não tratados serviram como controles, a fim de rastrear possíveis acúmulos de mercúrio. Um ano depois, secções de tecido de diferentes órgãos foram submetidas à amplificação de prata por autometalografia e analisadas em níveis de microscópio óptico e eletrônico. Foi descoberto que as restaurações de amálgama (total 0.7-1.2 g) causam deposição de mercúrio nos seguintes tecidos: gânglios espinhais, pituitária anterior, suprarrenal, medula, fígado, rins, pulmões e gânglios linfáticos intestinais. Nos macacos com implantes maxilares de amálgama de prata (total 1-3 g), o mercúrio foi encontrado nos mesmos órgãos, com exceção do fígado, pulmões e gânglios linfáticos intestinais. Os órgãos dos três animais de controle estavam isentos de precipitado. Esses resultados corroboram fortemente o que foi sugerido anteriormente: que obturações dentárias em primatas causam absorção do mercúrio liberado pelas obturações de amálgama pelos pulmões e pelo trato intestinal, e que o mercúrio é distribuído para a maioria dos órgãos e, eventualmente, será encontrado no sistema nervoso central. O estudo também mostra que a prata liberada pela obturação corroída não é absorvida.

Em um estudo de 1998, o Dr. Svare e associados analisaram o ar expirado de um grupo de 48 pessoas quanto ao seu conteúdo de mercúrio, 40 com e oito sem restaurações de amálgama dentária, antes e depois da mastigação.⁵⁵Amostras de ar expirado foram coletadas em sacos de polietileno, e uma quantidade conhecida de cada um foi bombeada para o detector de mercúrio para medição. Os resultados mostraram que indivíduos com amálgamas dentárias apresentaram níveis de mercúrio no ar expirado antes da mastigação mais elevados do que aqueles sem amálgamas. Após a mastigação, esses níveis aumentaram em média 15.6 vezes no primeiro grupo e permaneceram inalterados no segundo. Concluiu-se, portanto, que no local amálgamas dentais podem de fato aumentar o nível de mercúrio no ar expirado.

Um artigo escrito em 1994 pelo Dr. Siblerud do Rocky Mountain Research Institute, Inc., investigou a hipótese de que o mercúrio de obturações dentárias de prata (amálgama) pode estar relacionado à EM. Ele comparou os achados sanguíneos entre indivíduos com EM que tiveram seus amálgamas removidos com indivíduos com EM com amálgamas. Indivíduos com EM com amálgamas apresentaram níveis significativamente mais baixos de glóbulos vermelhos, hemoglobina e hematócrito em comparação com indivíduos com EM com remoção do amálgama. Os níveis de tiroxina também foram significativamente menores no grupo com amálgama de EM e eles apresentaram níveis significativamente menores de linfócitos T totais e células supressoras T-8 (CDS). O grupo com amálgama de EM apresentou nitrogênio de ureia no sangue significativamente maior e IgG sérica menor. O mercúrio no cabelo foi significativamente maior nos indivíduos com EM em comparação com o grupo controle sem EM. Um questionário de saúde descobriu que indivíduos com EM com amálgamas tiveram significativamente mais exacerbações (33.7%) durante os últimos doze meses em comparação com os voluntários com EM com remoção do amálgama.

Um artigo desenvolvido pela Fundação MELISA em março de 2005 observou que a EM é causada pela erosão da mielina, uma substância que ajuda o cérebro a enviar mensagens ao corpo. Partículas metálicas que entram no corpo podem se ligar a essa mielina. Para aqueles com hipersensibilidade, essa ligação entre a mielina e o metal é atacada pelo sistema imunológico. Nesses casos, a progressão da EM pode ser interrompida pela remoção da fonte do metal. O papel da mielina é um dos poucos fatos sobre os quais os estudiosos da EM concordam. A Fundação MELISA desenvolveu o que acredita ser um avanço na compreensão da EM: a ligação entre a alergia a metais e a erosão da mielina. Eles acreditam ter conseguido provar que a erosão da mielina pode ser interrompida se a fonte da alergia for removida. Reações de hipersensibilidade são desencadeadas por partículas metálicas que entram no corpo de uma pessoa alérgica ao metal em questão. Essas partículas então se ligam à mielina, alterando ligeiramente sua estrutura proteica. Em pessoas hipersensíveis, a nova estrutura (mielina mais partícula metálica) é falsamente identificada como um invasor estranho e é atacada; uma resposta autoimune. As setas apontam para as "placas de mielina" no cérebro, comuns em pacientes com esclerose múltipla. Essas placas podem ser o resultado de alergia a metais. A Fundação MELISA observou pacientes com esclerose múltipla se recuperarem parcialmente e, em alguns casos, totalmente, removendo a fonte do metal – geralmente obturações dentárias.

Foi documentado que o mercúrio se acumula nas mesmas áreas do sistema nervoso de onde se originam os sintomas clínicos mais dramáticos da EM. Especificamente, os neurônios motores acumulam mais mercúrio do que os neurônios sensoriais, e os sintomas motores predominam sobre os sensoriais na EM. Embora mais pesquisas precisem ser realizadas nessa área, esses resultados sugerem que a exposição ao mercúrio dental proveniente de amálgamas, bem como de qualquer outra exposição crônica a mercúrio de baixo grau, deve ser seriamente considerada, pois pode desempenhar um papel na etiologia da EM nesses pacientes e, mais provavelmente, é a principal causa da maioria dos casos de EM. A variabilidade genética e a capacidade individual de excretar mercúrio provavelmente desempenham um papel.

Concluindo, a causa da EM é provavelmente multifatorial. O mercúrio é certamente uma das causas e provavelmente a principal causa desta doença.

d. Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)

A ELA, mais comumente conhecida como doença de Lou Gehrig, é outro distúrbio neurológico "idiopático". A ELA foi identificada pela primeira vez alguns anos após o uso comum de restaurações de mercúrio/prata. O quadro clínico é bastante interessante quando considerado à luz da neurotoxicidade documentada do mercúrio e do potencial neurotóxico das restaurações de mercúrio/prata, frequentemente chamadas de amálgama. Assim como a EM, algumas pessoas com ELA descobriram que sua condição melhorou drasticamente após a remoção de suas restaurações de amálgama. Outras não apresentaram melhora, o que pode ser resultado de uma técnica inadequada, resultando em alta exposição ao mercúrio durante o processo de remoção, ou podem ser geneticamente não excretadoras de mercúrio. A correlação com a exposição ao mercúrio foi sugerida pela primeira vez por Brown em 1954.^.

Um estudo de 1961, com onze casos de mercurialismo crônico devido ao consumo de pão tratado com um fungicida contendo mercúrio, apresentou sintomas neurológicos semelhantes aos da ELA, com alguns mais semelhantes à atrofia muscular progressiva. O artigo concluiu:

1. O mesmo fator causal estava presente em todos esses casos, sugerindo que a ELA e a atrofia muscular progressiva são nosologicamente idênticas.

2. A ELA não deve ser considerada uma doença, mas sim uma síndrome de etiologia variável.

3. O mercurialismo crônico é um possível fator etiológico na ELA."(ênfase adicionada)"

Um relatório de Barber de 1978 também é digno de nota. Trata-se de dois funcionários de uma fábrica de óxido de mercúrio que desenvolveram sintomas neurológicos até então inexistentes, semelhantes aos da ELA. Outros dezenove funcionários desenvolveram precipitadamente sinais e sintomas que podem ser considerados o início precoce de um complexo de sintomas de intoxicação por mercúrio, que provavelmente teria evoluído para uma síndrome semelhante à ELA se a progressão não tivesse sido interrompida pela remoção dos indivíduos da exposição ao mercúrio. Todos os sintomas, sinais e achados laboratoriais retornaram completamente ao normal após aproximadamente três meses em um ambiente de trabalho livre de mercúrio.

Em 1983, o Journal of the American Medical Association relatou o caso de um homem de 54 anos com sintomas semelhantes aos da ELA após uma breve, mas intensa exposição ao mercúrio elementar, que se resolveu logo depois, à medida que seus níveis de mercúrio urinário caíam. Este homem que havia respirado vapor de mercúrio enquanto "recuperava o mercúrio líquido de termômetros industriais" desenvolveu sintomas tão semelhantes aos da ELA que seus neurologistas lhe deram um "diagnóstico presuntivo de ELA". Os médicos do homem confirmaram sua exposição ao mercúrio com um exame de urina "várias semanas" após a exposição, que registrou 99 microgramas de mercúrio por litro de urina, uma concentração alarmantemente alta. Dois meses depois, o homem havia se recuperado quase completamente. Seus "achados neurológicos eram completamente normais". Seu exame de urina indicou que seu nível de mercúrio havia caído para 29 microgramas, o que ainda é muito mais alto do que a norma de 4 a 5 microgramas por litro. E "várias semanas" depois, seu nível de mercúrio havia caído para 8 microgramas.

Em 1989, um estudo japonês foi realizado com vítimas de ELA nas proximidades da maior mina de mercúrio do Japão. O estudo encontrou níveis mais elevados de mercúrio em vítimas de ELA do que em indivíduos do grupo de controle. Em seguida, em 1990, foi realizado um estudo que comparou o teor de mercúrio e selênio no cabelo de treze (13) casos de ELA, utilizando análise de nêutrons ativados, e concluiu que o mercúrio com baixo teor de selênio poderia ser um dos fatores ambientais.

Existem outros estudos que indicam uma ligação entre o mercúrio e a ELA – um relato de caso que descreve recuperações de ELA após a remoção de obturações de mercúrio/prata, e outro relato de caso de ELA desenvolvido após injeção acidental de mercúrio. Um estudo de 1990 nos EUA também envolveu análises ativadas por nêutrons do cérebro, medula espinhal, células sanguíneas, soro e unhas de vítimas de ELA em comparação com controles. Desequilíbrios foram detectados em diversos elementos vestigiais e de menor abundância no tecido de pacientes com ELA, e alterações mais generalizadas foram observadas nas concentrações de mercúrio. Os autores alertaram que a variação nas concentrações de mercúrio não precisa necessariamente indicar toxicidade ativa, pois pode representar apenas um aumento do estoque de mercúrio desintoxicado ou talvez a marcação de um ligante celular específico pelo mercúrio na ELA.

Ao contrário da EM, não há muitos relatos de reações adversas à FDA envolvendo ELA e a remoção de restaurações de mercúrio e prata, e é muito importante observar que existem indivíduos com ELA que nunca receberam restaurações de mercúrio/prata. Portanto, embora o mercúrio possa ser uma das causas da ELA, como o exposto acima sugere, certamente não é a única.

Apesar dessas evidências consideráveis ligando a ELA e o mercúrio, o NIH se recusou a financiar mais pesquisas sobre o mercúrio como uma possível causa dessa doença trágica que incapacita e — geralmente em dois a cinco anos — mata cinco mil pessoas a cada ano.

e. Autismo Grave

Um estudo epidemiológico de 2009 associa fortemente a exposição pré-natal ao mercúrio proveniente de amálgamas dentais maternos com taxas significativamente maiores de autismo grave. Ao proclamar a segurança fetal humana com base em dados mínimos de animais, a FDA inexplicavelmente não consegue explicar como esse importante estudo escapou à atenção da FDA.

Holmes, et al (2003), descobriram que mães no grupo autista tinham níveis significativamente mais altos de exposição ao mercúrio por meio de injeções de imunoglobulina Rho D e obturações de amálgama do que mães do grupo controle. Dentro do grupo autista, os níveis de mercúrio no cabelo variaram significativamente entre crianças com autismo leve, moderado e grave, com níveis médios de grupo de 0.79, 0.46 e 0.21 ppm, respectivamente. Os níveis de mercúrio no cabelo entre os controles foram significativamente correlacionados com o número de obturações de amálgama das mães e seu consumo de peixe, bem como com a exposição ao mercúrio por meio de vacinas infantis, correlações que estavam ausentes no grupo autista. Os padrões de excreção capilar entre bebês autistas foram significativamente reduzidos em relação ao controle. Esses dados lançam dúvidas sobre a eficácia da análise capilar tradicional como uma medida da exposição total ao mercúrio em um subconjunto da população. À luz da plausibilidade biológica do papel do mercúrio nos distúrbios do neurodesenvolvimento, este estudo fornece mais informações sobre um possível mecanismo pelo qual as exposições precoces ao mercúrio podem aumentar o risco de autismo.Veja também, Mutter J, Mercúrio e autismo: Resposta à carta de KE v. Muhlendahl, Int. J. Hyg. Environ. Health 208 (2005) (“A excreção efetiva de mercúrio levará a níveis mais altos de mercúrio no cabelo, no sangue e na urina em uma população que está sendo exposta a mercúrio em um nível baixo, crônico e constante. O problema surge quando aqueles que não excretam mercúrio efetivamente ficam expostos a uma grande dose, como bebês já expostos ao mercúrio durante a gravidez e que, além disso, receberam vacinas contra hepatite B contendo timerosal no dia do nascimento. A EPA dos EUA estabeleceu um padrão de exposição para o nível seguro de metilmercúrio ingerido de 0.1 mg/kg de peso corporal. Usando esse nível de segurança, o recém-nascido teria que pesar 125 kg para suportar essa exposição com segurança.”); Haley B., Toxicidade do mercúrio: Suscetibilidade genética e efeitos sinérgicos, Medical Veritas 2 (2005)

535-542 535 (“Estes dados na Figura 2 mostram que crianças normais têm níveis de mercúrio no cabelo ao nascer que se correlacionam com o número de obturações de amálgama na mãe biológica; enquanto, em nítido contraste, as crianças autistas têm níveis excepcionalmente baixos de mercúrio no cabelo ao nascer, não importa o número de obturações de amálgama encontradas na mãe biológica. Estes dados implicam fortemente que crianças autistas representam um subconjunto da população que não excreta mercúrio de suas células de forma eficaz.”)]

f. Efeitos adversos na função renal

O mercúrio, sabemos agora, concentra-se nos rins, e evidências experimentais mostram que ele pode inibir a função renal. A distribuição de mercúrio derivado do amálgama dentário para o rim foi demonstrada por Hahn et ai. Neste experimento, o órgão que acumulou a maior quantidade de mercúrio após a colocação do amálgama foram os rins.

Cientistas concluem que o amálgama dentário é um material restaurador inadequado devido aos seus efeitos nos rins. "Do ponto de vista da nefrotoxicidade, o amálgama dentário é um material de obturação inadequado, pois pode causar toxicidade por mercúrio. Nessas condições de exposição, é possível que ocorra dano renal, que pode ser avaliado pelas excreções urinárias de albumina, NAG e gama-GT." Estudos adicionais encontraram danos na capacidade das ovelhas de eliminar a inulina, uma medida da função renal, em apenas sessenta dias após o implante de obturações de mercúrio/prata.

Críticos dos estudos com ovelhas alegaram que elas mastigam demais. Estudos semelhantes foram conduzidos em primatas (macacos) alimentados duas vezes ao dia e o mesmo padrão de distribuição de mercúrio foi observado. Estudos em animais demonstram exposição ao vapor de mercúrio e autoimunidade. Um desses estudos mostrou que o amálgama de prata dental e a liga de prata implantadas no meio fisiológico da cavidade peritoneal liberaram metais suficientes para afetar negativamente o sistema imunológico.

g. Perda auditiva

Os efeitos de obturações dentárias de amálgama nos limiares auditivos foram investigados. Não foi encontrada correlação significativa (p>0.05) entre os dados de obturação ou perfuração composta (não amálgama) e os limiares auditivos. No entanto, houve uma correlação linear positiva significativa entre as obturações de amálgama e os limiares auditivos em 8, 11.2, 12.5, 14 e 16 kHz. A associação mais forte (r=0.587, n=39, p<001, r(2)=0.345) foi em 14 kHz, onde cada obturação de amálgama adicional foi associada a um declínio de 2.4 dB no limiar auditivo (intervalo de confiança [IC] de 95%, 1.3-3.5 dB).

h. Alergia ao mercúrio

No Registro Federal, Volume 52(155):30089, 12 de agosto de 1987, o FDA alterou a classificação do mercúrio odontológico, um componente de obturações de mercúrio, da Classe II proposta para a Classe I, declarando: “…advertências sob as disposições de rotulagem incorreta (21 USC 352) dos controles gerais do ato alertariam os dentistas sobre o risco raro de reações alérgicas entre pacientes e o risco de toxicidade para profissionais de saúde odontológica”. Chegando à sua conclusão de que o risco de reação alérgica era “raro”, o FDA se baseou em três (3) relatórios de caso, ignorando vários outros estudos científicos claramente dentro dos critérios definidos em 21 CFR 860.3, 860.7 para evidências científicas válidas.

A estimativa da FDA de que o risco de reação alérgica é "raro" não tem fundamento documentado e científico. De fato, a literatura científica indica que entre 3.8% e 38.7% da população com amálgamas é alérgica ao mercúrio. Esses estudos apresentam evidências formidáveis de que a alergia e/ou sensibilidade ao mercúrio é extremamente prevalente.

i. Outros efeitos adversos

Pesquisas relacionaram o mercúrio presente em obturações à doença periodontal, inflamação e perda óssea. Além disso, pesquisas relacionaram o mercúrio à cardiomiopatia dilatada idiopática (CMDI). Vítimas dessa doença podem sofrer parada cardíaca em idade precoce. Seus corações têm 22,000 vezes mais mercúrio do que corações comparáveis que sofreram disfunção cardíaca secundária.

Snapp et al em 1981, removeu cuidadosamente implantes de mercúrio/prata e seus sujeitos experimentais experimentaram uma queda drástica de 90% no mercúrio no sangue. A única conclusão lógica é que seus implantes de mercúrio/prata contribuíram substancialmente para o mercúrio no sangue. Snapp et al encontraram um declínio dramático no mercúrio no sangue, enquanto em outro estudo semelhante, Molinet al encontraram um aumento drástico seguido por uma queda lenta no mercúrio no sangue ao longo dos 12 meses seguintes para 50% do valor basal. Os peticionários criticaram a abordagem descuidada à remoção do mercúrio em Molin estudo et al, então ela repetiu o estudo, com técnicas aprimoradas e apropriadas, confirmando a descoberta anterior de Snapp.

Outros efeitos adversos à saúde associados à exposição ao mercúrio são bem documentados. O professor Matts Berlin, principal especialista da Organização Mundial da Saúde em riscos do mercúrio, concluiu recentemente que: "Em relação ao risco de retardo do desenvolvimento cerebral, não é científico nem padrão de cuidado colocar restaurações de amálgama em crianças e mulheres férteis."

Além disso, não há dúvida de que a implantação de mercúrio nos dentes resulta em perda óssea e produz inflamação e degradação periodontal. Assim, já em 1976, era evidente que a presença de amálgama de mercúrio dentário resultava em inflamação crônica e sangramento no tecido gengival adjacente a ele; em outras palavras, no local amálgama produziu gengivite crônica.

Em 1984, ano do Workshop NIDR/ADA, Fisher et ai., relataram que em locais de amálgama a perda óssea alveolar foi muito pronunciada e estatisticamente significativa em comparação aos locais de controle sem amálgama. Em outras palavras, no local O amálgama causa periodontite crônica. A doença periodontal é a principal causa de dois terços das perdas dentárias em adultos nos EUA, e o mercúrio presente em restaurações dentárias contribui substancialmente para essa doença comum.

Em 1995, um importante artigo de revisão resumindo parte da documentação científica sobre amálgama dentário foi publicado na prestigiosa publicação científica FASEB Journal. Os autores detalharam os dados científicos e as conclusões de dezenas de artigos revisados por pares que documentavam os efeitos deletérios do vapor de mercúrio nos sistemas imunológico, renal, reprodutivo e nervoso central. Os autores observaram que "[a]s evidências de pesquisa não corroboram a noção de segurança do amálgama".

Na sua conclusão, os autores advertiram que:

Os resultados coletivos de inúmeras pesquisas realizadas na última década demonstram claramente que a liberação contínua de Hgº de restaurações de amálgama dentário fornece a maior contribuição para a carga corporal de Hg. As evidências experimentais indicam que o Hg do amálgama tem o potencial de induzir a fisiopatologia celular ou orgânica. No mínimo, o paradigma odontológico tradicional, de que o amálgama é um material restaurador quimicamente estável e que a liberação de Hg deste material é insignificante, não tem fundamento. Uma autoridade odontológica afirma que atualmente existem materiais disponíveis que são alternativas adequadas às restaurações de Hg. Parece que agora é o momento para a odontologia usar alternativas compostas (poliméricas e cerâmicas) e descartar a alquimia metálica concedida à sua profissão por uma era menos esclarecida. Embora as evidências experimentais em humanos sejam incompletas no momento, as descobertas recentes de pesquisas médicas apresentadas aqui contradizem fortemente as opiniões infundadas proferidas por várias associações odontológicas e organizações comerciais relacionadas, que oferecem garantias de segurança do amálgama aos profissionais odontológicos e seus pacientes sem fornecer dados científicos concretos, incluindo evidências animais, celulares e moleculares, para apoiar suas alegações.

11. O amálgama dentário é um implante que deve estar na classe III

a. Mandato do Congresso sobre Classificação de Implantes Médicos e Dentários

As Emendas de Dispositivos Médicos e Odontológicos de 1976, 21 USC §§ 360c, e segs., exigir que a FDA classifique os dispositivos odontológicos e médicos da seguinte forma:

(C) No caso de um dispositivo que tenha sido remetido ao abrigo do parágrafo (1) a um painel, e que–

(I) destina-se a ser implantado no corpo humano ou é suposto ou representado como sendo para uso em apoio ou sustentação da vida humana, e

(ii)(I) foi introduzido ou entregue para introdução no comércio interestadual para distribuição comercial antes de 28 de maio de 1976, ou

(II) estiver dentro de um tipo de dispositivo que foi introduzido ou entregue antes dessa data e for substancialmente equivalente a outro dispositivo desse tipo, tal painel deverá recomendar ao Secretário que o dispositivo seja classificado na classe III, a menos que o painel determine que a classificação do dispositivo nessa classe não é necessária para fornecer garantia razoável de sua segurança e eficácia. Se um painel não recomendar que tal dispositivo seja classificado na classe III, deverá, em sua recomendação ao Secretário para a classificação do dispositivo, apresentar os motivos para não recomendar a classificação do dispositivo nessa classe.

O amálgama é um implante no corpo humano e, de acordo com a legislação, deve ser classificado na Classe III.

b. FDA reconhece que o amálgama dentário é um “implante”

Até 4 de agosto de 2009, o amálgama dentário não era um dispositivo odontológico aprovado pela FDA. Não há notificação de aprovação da FDA, nem 510K, nem classificação de amálgama dentário no Registro Federal.

Em 1976, o Congresso ordenou que a FDA avaliasse todos os dispositivos médicos (incluindo os odontológicos) destinados ao uso humano e os classificasse de acordo com sua segurança e eficácia. [41 FR 34099, 12 de agosto de 1976] Até hoje, o “amálgama dentário” não é listado como um dispositivo odontológico aceito e classificado, embora tenha sido o mais amplamente utilizado de todos os dispositivos odontológicos.

A Divisão de Dispositivos Odontológicos da FDA classificou o “Mercúrio Dentário” como um dispositivo de Classe I, concluindo implicitamente que este material é seguro e eficaz como dispositivo odontológico. [52 FR 30082-30108, 12 de agosto de 1987] No entanto, a FDA posteriormente decidiu que o mercúrio não é "Geralmente Reconhecido como Seguro" (GRAS). [63 FR 19799-19802, 22 de abril de 1998]

O amálgama dentário, quando utilizado como material de obturação dentária e inserido em tecido vivo do corpo humano, é um dispositivo médico/odontológico que deve ser classificado de acordo com a legislação vigente. Por definição, deve ser classificado como implante e automaticamente inserido na Classe III, exigindo comprovação científica de segurança [43 FR 32988, 28 de julho de 1978]. A FDA define “implante” como “um dispositivo que é inserido em uma cavidade do corpo humano formada cirurgicamente ou naturalmente. Um dispositivo é considerado implante para os fins desta parte somente se for destinado a permanecer implantado continuamente por um período de 30 dias ou mais, a menos que o comissário determine o contrário para proteger a saúde humana” [43 FR 32994, 28 de julho de 1978].

Em 1978, o Painel de Dispositivos Odontológicos da FDA solicitou que o amálgama dentário fosse isento da definição de “implante” da Norma da FDA [42 FR 46035, 13 de setembro de 1977]. O Comissário da FDA negou o pedido e decidiu que as obturações de mercúrio eram um implante. [43 FR 32988, 28,1978 de julho de XNUMX]

c. O amálgama de mercúrio deve ser classificado na Classe III

As Normas da FDA estabelecem: “Embora nenhum dispositivo possa ser regulamentado adequadamente na Classe I ou Classe II a menos que existam dados e informações adequados que comprovem sua segurança e eficácia, um dispositivo para o qual existam tais dados e informações pode, ainda assim, exigir regulamentação na Classe III devido às preocupações com a saúde pública decorrentes de seu uso” [42 FR 46030, 13 de setembro de 1977]. Preocupações com a saúde pública têm sido repetidamente expressas, mas, em última análise, ignoradas pela FDA. A comunidade científica sabe há muito tempo que o mercúrio é um metal pesado altamente tóxico, e muitos cientistas proeminentes recomendaram a descontinuação das restaurações de mercúrio como material restaurador odontológico.

Em 20 de fevereiro de 2002, a FDA anunciou uma proposta de norma intitulada: “Dispositivos Odontológicos: Classificação de Liga de Amálgama Encapsulada e Mercúrio Odontológico e Reclassificação de Mercúrio Odontológico; Emissão de Controles Especiais para Liga de Amálgama”. A intenção anunciada pela FDA era reclassificar o mercúrio odontológico para a Classe II e aceitar uma “cápsula” contendo mercúrio odontológico de um lado e liga de amálgama do outro como um dispositivo odontológico “seguro e eficaz”. No entanto, o § 21c do Artigo 360 do Código dos Estados Unidos (21 USC), bem como a regulamentação da própria agência, § 860.93 do Código dos Estados Unidos (860.7 CFR), exige que o amálgama odontológico seja classificado na Classe III. Para ser classificado em qualquer outra classe, o Painel de Dispositivos Odontológicos deve apresentar uma declaração completa dos motivos de tal classificação, incluindo “documentação e dados comprobatórios que atendam aos requisitos da Seção 21”. § 860.93(b) do Artigo XNUMX do Código dos Estados Unidos (XNUMX CFR). Esta regulamentação dispõe o seguinte:

(a) O painel de classificação recomendará a classificação na classe III de qualquer implante ou dispositivo de suporte ou manutenção da vida, a menos que o painel determine que tal classificação não é necessária para fornecer garantia razoável da segurança e eficácia do dispositivo. Se o painel recomendar a classificação ou reclassificação de tal dispositivo em uma classe diferente da classe III, deverá apresentar em sua recomendação as razões para tal, juntamente com referências à documentação e aos dados de apoio que atendam aos requisitos do § 860.7, e uma identificação dos riscos à saúde, se houver, apresentados pelo dispositivo.

(b) O Comissário classificará um implante ou dispositivo de suporte ou de manutenção da vida na classe III, a menos que o Comissário determine que tal classificação não é necessária para fornecer garantia razoável da segurança e eficácia do dispositivo. Se o Comissário propuser classificar ou reclassificar tal dispositivo em uma classe diferente da classe III, o regulamento ou despacho que efetuar tal classificação ou reclassificação será acompanhado de uma declaração completa das razões para tal. Uma declaração das razões para não classificar ou manter o dispositivo na classe III pode ser na forma de concordância com as razões para a recomendação do painel de classificação, juntamente com documentação e dados de apoio que satisfaçam os requisitos do § 860.7 e uma identificação dos riscos à saúde, se houver, apresentados pelo dispositivo.

Em Setembro de 2006, foi convocada uma reunião do Painel de Produtos Dentários e do Comité Consultivo sobre Medicamentos para o Sistema Nervoso Periférico e Central para analisar, inter alia, se as conclusões da declaração de posição da FDA sobre amálgama (o "White Paper") devem ser consideradas "razoáveis". Os Painéis Conjuntos rejeitaram a alegação da FDA de que o uso de amálgama odontológico pode ser considerado seguro. Claramente, não existe nenhum registro administrativo no qual o Comissário da FDA ou o Painel de Dispositivos Odontológicos pudessem concluir racionalmente que há garantias demonstráveis e razoáveis de que as obturações de mercúrio são seguras. As cápsulas de amálgama devem, portanto, ser classificadas na Classe III.

Todas, ou praticamente todas, as referências aqui citadas foram enviadas com a Petição do Cidadão apresentada pela IAOMT e DAMS INC. datada de 28 de julho de 2025.

F. Certificação:

O abaixo assinado certifica que, de acordo com seu melhor conhecimento e crença, esta petição inclui todas as informações e opiniões nas quais a petição se baseia, e que inclui dados e informações representativas conhecidas pelo peticionário que são desfavoráveis à petição.

______________________________________

James M. Love

TITUS HILLIS REYNOLDS LOVE, PC

1. GM Richardson et al., “Exposição ao mercúrio e riscos do amálgama dentário na população dos EUA, pós-2000”, Sci Total Environment 409 (setembro de 2011): 4257–68, https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2011.06.035. ↑
2. Guy Tobias et al., “Taxas de sobrevivência de restaurações de amálgama e resina composta a partir de bancos de dados reais de Big Data na era do uso restrito de mercúrio odontológico”, Bioengenharia (Basileia, Suíça) 11, no. 6 (2024): 579, https://doi.org/10.3390/bioengineering11060579. ↑
3. F. Steenhuisen e SJ Wilson, “Desenvolvimento e aplicação de um modelo de distribuição geoespacial atualizado para a grade de emissões globais de mercúrio de 2015”, Atmospheric Environment 211 (agosto de 2019): 138–50, https://doi.org/10.1016/j.atmosenv.2019.05.003. ↑
4. “Diretrizes e padrões de limitações de efluentes para a categoria odontológica”, Federal Register, 14 de junho de 2017, https://www.federalregister.gov/documents/2017/06/14/2017-12338/effluent-limitations-guidelines-and-standards-for-the-dental-category. ↑
5. Associação de Agências Metropolitanas de Esgoto (AMSA), “Relatório Final de Avaliação do Programa de Controle de Fontes de Mercúrio e Prevenção da Poluição (DCN DA00006)”, 2002, http://archive.nacwa.org/getfileb882.pdf?fn=finalreport.pdf. ↑
6. Português EPA dos EUA, “Documento de desenvolvimento técnico e econômico para as diretrizes e padrões de limitações de efluentes finais para a categoria odontológica”, 2016, https://www.epa.gov/sites/production/files/2017-06/documents/dental-office_tedd_dec-2016.pdf. ↑
7. LD Hylander et al., “Altas emissões de mercúrio em clínicas odontológicas apesar dos separadores de amálgama”, Sci Total Environment 362 (junho de 2006): 74–84, https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2005.06.008. ↑
8. Federal Register, “Diretrizes e padrões de limitações de efluentes para a categoria odontológica”. ↑
9. Richardson et al., “Exposição ao mercúrio e riscos do amálgama dentário na população dos EUA, pós-2000”. ↑
10. Lars Barregard et al., “Efeitos renais do amálgama dentário em crianças: o ensaio clínico de amálgama infantil da Nova Inglaterra”, Environmental Health Perspectives 116, no. 3 (2008): 394–99, https://doi.org/10.1289/ehp.10504. ↑
11. Agência de Proteção Ambiental dos EUA, Mercúrio, Elemental; CASRN 7439-97-6 (nd), https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370. ↑
12. FDA, “Lista de prioridades sensíveis às preferências do paciente; estabelecimento de um processo público; solicitação de comentários”, maio de 2019, https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2019-N-1619-0001. ↑
13. FDA-2019-N-3767, “Regulamentos.Gov – Documento de notificação”, 2019, https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2019-N-3767-0001. ↑
14. Lars Björkman et al., “Morte perinatal e exposição a restaurações de amálgama dentário durante a gravidez na coorte MoBa de base populacional”, PloS One 13, n.º 12 (2018): e0208803, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0208803. ↑
15. Marcelo WB Araujo et al., “Amálgama: Impacto na Saúde Bucal e no Meio Ambiente Deve Ser Apoiado pela Ciência”, Jornal da American Dental Association (1939) 150, n.º 10 (2019): 813–15, https://doi.org/10.1016/j.adaj.2019.07.035. ↑
16. O Dentista Rico, O seu consultório odontológico aplica restaurações de amálgama?, 2008, https://thewealthydentist.com/surveyresults/16_mercuryamalgam_results/. ↑
17. E. Bakhurji et al., “Perspectiva dos dentistas sobre o amálgama dentário: uso atual e direção futura”, J Saúde Pública Dent 77 (junho de 2017): 207–15, https://doi.org/10.1111/jphd.12198. ↑
18. “Doutrina do Intermediário Aprendido, Lei e Definição Legal | USLegal, Inc.”, acessado em 13 de julho de 2025, https://definitions.uslegal.com/l/learned-intermediary-doctrine/. ↑
19. G Mark Richardson, AVALIAÇÃO DA EXPOSIÇÃO AO MERCÚRIO E DOS RISCOS DO AMÁLGAMA DENTÁRIO 1995. ↑
20. DA Geier e MR Geier, “Obturações de amálgama dentário e limites de segurança de vapor de mercúrio em adultos americanos”, Toxicologia Humana e Experimental 41 (2022): 9603271221106341, https://doi.org/10.1177/09603271221106341. ↑
21. Dan R. Laks, “Avaliação da exposição crônica ao mercúrio na população dos EUA, Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição, 1999–2006”, Biometals: Um periódico internacional sobre o papel dos íons metálicos na biologia, bioquímica e medicina 22, no. 6 (2009): 1103–14, https://doi.org/10.1007/s10534-009-9261-0. ↑
22. G. Mark Richardson et al., “Vapor de mercúrio (Hg(0)): incertezas toxicológicas contínuas e estabelecimento de um nível de exposição de referência canadense”, Toxicologia e Farmacologia Regulatórias: RTP 53, no. 1 (2009): 32–38, https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2008.10.004. ↑
23. Rosemary Castorina e Tracey J Woodruff, “Avaliação dos níveis de risco potencial associados aos valores de referência da Agência de Proteção Ambiental dos EUA.” Environmental Health Perspectives 111, no. 10 (2003): 1318–25, https://doi.org/10.1289/ehp.6185. ↑
24. Richardson et al., “Vapor de mercúrio (Hg(0))”. ↑
25. Jack Schubert et al., “Efeitos combinados em toxicologia - um procedimento de teste sistemático rápido: cádmio, mercúrio e chumbo”, Revista de Toxicologia e Saúde Ambiental 4, nºs. 5–6 (1978): 763–76, https://doi.org/10.1080/15287397809529698. ↑
26. WD Ehmann et al., “Elementos-traço cerebrais na doença de Alzheimer”, Neurotoxicologia 7, não. 1 (1986): 195-206. ↑
27. CM Thompson et al., “Estudos regionais de oligoelementos cerebrais na doença de Alzheimer”, Neurotoxicologia 9, não. 1 (1988): 1-7. ↑
28. D. Wenstrup et al., “Desequilíbrios de oligoelementos em frações subcelulares isoladas de cérebros com doença de Alzheimer”, Pesquisa do cérebro 533, no. 1 (1990): 125–31, https://doi.org/10.1016/0006-8993(90)91804-p. ↑
29. SR Saxe et al., “Amálgama dentário e função cognitiva em mulheres idosas: descobertas do estudo de freiras”, Jornal da American Dental Association (1939) 126, no. 11 (1995): 1495–501, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1995.0078. ↑
30. Boyd E Haley, A relação dos efeitos tóxicos do mercúrio com a exacerbação da condição médica classificada como doença de Alzheimer 2007. ↑
31. CC Leong et al., “Degeneração retrógrada da integridade estrutural da membrana de neuritos dos cones de crescimento nervoso após exposição in vitro ao mercúrio”, Neuroreport 12, no. 4 (2001): 733–37, https://doi.org/10.1097/00001756-200103260-00024. ↑
32. JC Pendergrass et al., “A inalação de vapor de mercúrio inibe a ligação do GTP à tubulina no cérebro de ratos: semelhança com uma lesão molecular no cérebro de pacientes com Alzheimer”, Neurotoxicologia 18, não. 2 (1997): 315-24. ↑
33. Haley, A relação dos efeitos tóxicos do mercúrio com a exacerbação da condição médica classificada como doença de Alzheimer. ↑
34. JC Breitner et al., “Doença de Alzheimer no Registro de Veteranos Gêmeos Envelhecidos da Academia Nacional de Ciências e do Conselho Nacional de Pesquisa. III. Detecção de Casos, Resultados Longitudinais e Observações sobre Concordância de Gêmeos.” Archives of Neurology 52, no. 8 (1995): 763–71, https://doi.org/10.1001/archneur.1995.00540320035011. ↑
35. JT Ely, “Doença de Alzheimer induzida por mercúrio: incidência acelerada?” Boletim de Contaminação Ambiental e Toxicologia 67, no. 6 (2001): 800–806, https://doi.org/10.1007/s001280193. ↑
36. Joachim Mutter et al., “Doença de Alzheimer: Mercúrio como fator patogenético e apolipoproteína E como moderador”, Cartas de Neuro Endocrinologia 25, não. 5 (2004): 331-39. ↑
37. Allen D. Roses e Ann M. Saunders, “Genotipagem da apolipoproteína E como um complemento diagnóstico para a doença de Alzheimer”, Psicogeriatria Internacional 9 (dezembro de 1997): 277–88, https://doi.org/10.1017/S1041610297005012. ↑
38. DA Brouwer et al., “Química clínica das isoformas comuns da apolipoproteína E”, Revista de Cromatografia. B, Aplicações Biomédicas 678, no. 1 (1996): 23–41, https://doi.org/10.1016/0378-4347(95)00256-1. ↑
39. Michael E. Godfrey et al., “Genotipagem da apolipoproteína E como um biomarcador potencial para neurotoxicidade por mercúrio”, Revista da Doença de Alzheimer: JAD 5, no. 3 (2003): 189–95, https://doi.org/10.3233/jad-2003-5303. ↑
40. JC Pendergrass e Haley. BE, Inibição das interações tubulina-guanosina 5'-trifosfato no cérebro por mercúrio: similaridade com observações no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer, vol. 34, Íons metálicos em sistemas biológicos (Marcel Dekker, Inc., 1996). ↑
41. Godfrey et al., “Genotipagem da apolipoproteína E como um biomarcador potencial para neurotoxicidade por mercúrio”. ↑
42. Damian P. Wojcik et al., “Toxicidade de mercúrio apresentando-se como fadiga crônica, comprometimento da memória e depressão: diagnóstico, tratamento, suscetibilidade e resultados em um ambiente de clínica geral na Nova Zelândia (1994-2006)”, Cartas de Neuro Endocrinologia 27, não. 4 (2006): 415-23. ↑
43. Sabiha Khatoon et al., “Interação aberrante de guanosina trifosfato-beta-tubulina na doença de Alzheimer”, Annals of Neurology 26, no. 2 (1989): 210–15, https://doi.org/10.1002/ana.410260205. ↑
44. EF Duhr et al., “O complexo HgEDTA inibe as interações do GTP com o sítio E da beta-tubulina cerebral”, Toxicologia e Farmacologia Aplicada Português 122, no. 2 (1993): 273–80, https://doi.org/10.1006/taap.1993.1196; Ehmann et al., “Oligoelementos cerebrais na doença de Alzheimer”; Thompson et al., “Estudos regionais de oligoelementos cerebrais na doença de Alzheimer”; DE Vance et al., “Desequilíbrios de oligoelementos em cabelos e unhas de pacientes com doença de Alzheimer”, Neurotoxicologia Português 9, no. 2 (1988): 197–208; Wenstrup et al., “Desequilíbrios de oligoelementos em frações subcelulares isoladas de cérebros com doença de Alzheimer”; Mutter et al., “Doença de Alzheimer”; JTA Ely et al., “Mercúrio na urina no micromercurialismo: distribuição bimodal e implicações diagnósticas”, Boletim de Contaminação Ambiental e Toxicologia 63, no. 5 (1999): 553–59, https://doi.org/10.1007/s001289901016; Boyd. E. Haley, Toxicidade do Mercúrio: Suscetibilidade Genética e Efeitos Sinérgicos, 2, n.º 2 (2005): 535–42; J. Mutter e FD Daschner, “Comentário sobre o artigo de Gottwald et al.: 'Doença do Amálgama' – Envenenamento, Alergia ou Transtorno Psíquico? Int. J. Hyg. Environ. Health 204, 223-229 (2001),” Revista Internacional de Higiene e Saúde Ambiental Português 206, no. 1 (2003): 69–70; resposta do autor 71-73, https://doi.org/10.1078/1438-4639-00185; G. Olivieri et al., “O mercúrio induz citotoxicidade celular e estresse oxidativo e aumenta a secreção de beta-amiloide e a fosforilação de tau em células de neuroblastoma SHSY5Y”, Jornal de Neuroquímica Português 74, no. 1 (2000): 231–36, https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2000.0740231.x; G. Olivieri et al., “Os efeitos do beta-estradiol nas células de neuroblastoma SHSY5Y durante o estresse oxidativo induzido por metais pesados, neurotoxicidade e secreção de beta-amiloide”, Neuroscience Português 113, no. 4 (2002): 849–55, https://doi.org/10.1016/s0306-4522(02)00211-7; Joachim Mutter et al., “Comentários sobre o artigo 'A toxicologia do mercúrio e seus compostos químicos' de Clarkson e Magos (2006),” Revisões críticas em toxicologia 37, no. 6 (2007): 537–49; discussão 551-552, https://doi.org/10.1080/10408440701385770; Wojcik et al., “Toxicidade do mercúrio se apresentando como fadiga crônica, comprometimento da memória e depressão”; Pendergrass et al., “Inalação de vapor de mercúrio inibe ligação de GTP à tubulina no cérebro de ratos”; S. David et al., “Propriedades anormais da creatina quinase no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer: correlação da atividade enzimática reduzida e da fotomarcação do sítio ativo com partição aberrante citosol-membrana”. Pesquisa do cérebro. Pesquisa do Cérebro Molecular 54, no. 2 (1998): 276–87, https://doi.org/10.1016/s0169-328x(97)00343-4; C. Hock et al., “Aumento dos níveis de mercúrio no sangue em pacientes com doença de Alzheimer”, Revista de Transmissão Neural (Viena, Áustria: 1996) 105, no. 1 (1998): 59–68, https://doi.org/10.1007/s007020050038; Ely, “Doença de Alzheimer induzida por mercúrio”. ↑
45. CH Ngim e G. Devathasan, “Estudo epidemiológico sobre a associação entre o nível de mercúrio na carga corporal e a doença de Parkinson idiopática”, Neuroepidemiology 8 (1989): 128 – 41. ↑
46. E. Baasch, “[Considerações teóricas sobre a etiologia da esclerose múltipla. A esclerose múltipla é uma alergia ao mercúrio?],” Schweizer Archiv Fur Neurologie, Neurochirurgie Und Psychiatrie = Archives Suisses De Neurologie, Neurochirurgie Et De Psychiatrie 98, não. 1 (1966): 1-19. ↑
47. W Craelius, “Epidemiologia Comparativa da Esclerose Múltipla e Cárie Dentária.” Jornal de Epidemiologia e Saúde Comunitária 32, no. 3 (1978): 155–65, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1060938/. ↑
48. TH Ingalls, “Epidemiologia, Etiologia e Prevenção da Esclerose Múltipla. Hipótese e Fato”, O Jornal Americano de Medicina Forense e Patologia 4, no. 1 (1983): 55–61, https://doi.org/10.1097/00000433-198303000-00006. ↑
49. Ingalls, TH, “Gatilhos para Esclerose Múltipla”, Lanceta 160 (1986). ↑
50. TH Ingalls, “Agrupamento endêmico da esclerose múltipla no tempo e no espaço, 1934-1984. Confirmação de uma hipótese” O Jornal Americano de Medicina Forense e Patologia 7, no. 1 (1986): 3–8, https://doi.org/10.1097/00000433-198603000-00002. ↑
51. Ahlrot-Westerlund, B., “Esclerose múltipla e mercúrio no líquido cefalorraquidiano”, 1987, 17–21. ↑
52. Leszek J. Hahn et al., “Imagem de corpo inteiro da distribuição de mercúrio liberado de obturações dentárias em tecidos de macacos”, The FASEB Journal 4, no. 14 (1990): 3256–60, https://doi.org/10.1096/fasebj.4.14.2227216. ↑
53. Robert L. Siblerud e Eldon Kienholz, “Evidências de que o mercúrio das obturações dentárias de prata pode ser um fator etilológico na esclerose múltipla”, Ciência do Meio Ambiente Total 142, no. 3 (1994): 191–205, https://doi.org/10.1016/0048-9697(94)90327-1. ↑
54. Jenny Stejskal e Vera DM Stejskal, “O papel dos metais na autoimunidade e a ligação com a neuroendocrinologia”, Cartas de Neuroendocrinologia 1999. ↑
55. Vera Stejskal et al., “Diagnóstico e tratamento de efeitos colaterais induzidos por metais”, Cartas de Neuro Endocrinologia 27 Supl 1 (dezembro de 2006): 7–16; Vera Stejskal et al., “Inflamação induzida por metais desencadeia fibromialgia em pacientes alérgicos a metais”, Cartas de Neuro Endocrinologia 34, não. 6 (2013): 559-65. ↑
56. Ely et al., “Mercúrio na urina no micromercurialismo”. ↑
57. KG Homme et al., “Nova ciência desafia a antiga noção de que o amálgama dentário de mercúrio é seguro”, Biometais 27 (February 2014): 19–24, https://doi.org/10.1007/s10534-013-9700-9. ↑
58. IA Brown, “Mercurialismo crônico; uma causa da síndrome clínica da esclerose lateral amiotrófica”, Arquivos AMA de Neurologia e Psiquiatria 72, não. 6 (1954): 674-81. ↑
59. AD Kantarjian, “Uma síndrome clinicamente semelhante à esclerose lateral amiotrófica após mercurialismo crônico”, Neurologia 11 (julho de 1961): 639–44, https://doi.org/10.1212/wnl.11.7.639. ↑
60. TE Barber, “Intoxicação por mercúrio inorgânico que lembra esclerose lateral amiotrófica”, Revista de Medicina Ocupacional: Publicação Oficial da Associação Médica Industrial 20, não. 10 (1978): 667-69. ↑
61. CR Adams et al., “Intoxicação por mercúrio simulando esclerose lateral amiotrófica”, JAMA 250, não. 5 (1983): 642-43. ↑
62. Y. Mano et al., “[Esclerose lateral amiotrófica e mercúrio – relatório preliminar],” Rinsho Shinkeigaku = Neurologia Clínica 30, não. 11 (1990): 1275-77. ↑
63. O. Redhe e J. Pleva, “Recuperação da Esclerose Lateral Amiotrófica e da Alergia após Remoção de Obturações de Amálgama Dentário”, Revista Internacional de Risco e Segurança em Medicina 4, no. 3 (1994): 229–36, https://doi.org/10.3233/JRS-1994-4307. ↑
64. S. Schwarz et al., “Esclerose lateral amiotrófica após injeção acidental de mercúrio”, Jornal de Neurologia, Neurocirurgia e Psiquiatria 60, no. 6 (1996): 698, https://doi.org/10.1136/jnnp.60.6.698. ↑
65. SS Khare et al., “Desequilíbrios de oligoelementos na esclerose lateral amiotrófica”, Neurotoxicologia 11, não. 3 (1990): 521-32. ↑
66. David Geier et al., “Um estudo prospectivo da exposição pré-natal ao mercúrio proveniente de amálgamas dentais maternos e da gravidade do autismo”, Acta Neurobiologiae Experimentalis 69, no. 2 (2009): 2, https://doi.org/10.55782/ane-2009-1744. ↑
67. ND Boyd et al., “Mercúrio de obturações dentárias 'prateadas' prejudica a função renal de ovelhas”, O Jornal Americano de Fisiologia 261, no. 4 Pt 2 (1991): R1010-1014, https://doi.org/10.1152/ajpregu.1991.261.4.R1010. ↑
68. LJ Hahn et al., “Obturações dentárias 'prateadas': uma fonte de exposição ao mercúrio revelada por varredura de imagem de corpo inteiro e análise de tecido”, Jornal FASEB: Publicação Oficial da Federação das Sociedades Americanas de Biologia Experimental 3, no. 14 (1989): 2641–46, https://doi.org/10.1096/fasebj.3.14.2636872. ↑
69. Wael L Mortada et al., “Mercúrio na restauração dentária: existe risco de nefrotoxicidade?” Revista de Nefrologia 15, não. 2 (2002): 171-76. ↑
70. Boyd et al., “Mercúrio de obturações dentárias 'prateadas' prejudica a função renal de ovelhas”. ↑
71. Hahn et al., “Imagem de corpo inteiro da distribuição de mercúrio liberado de obturações dentárias em tecidos de macacos”. ↑
72. K. Warfvinge et al., “Autoimunidade sistêmica devido à exposição ao vapor de mercúrio em camundongos geneticamente suscetíveis: estudos de dose-resposta”, Toxicologia e Farmacologia Aplicada 132, no. 2 (1995): 299–309, https://doi.org/10.1006/taap.1995.1111. ↑
73. Per Hultman et al., “Efeitos imunológicos adversos e autoimunidade induzida por amálgama e liga dentária em camundongos”, The FASEB Journal 8, no. 14 (1994): 1183–90, https://doi.org/10.1096/fasebj.8.14.7958626. ↑
74. Janet A. Rothwell e Paul J. Boyd, “Obturações dentárias de amálgama e perda auditiva”, Revista Internacional de Audiologia 47, no. 12 (2008): 770–76, https://doi.org/10.1080/14992020802311224. ↑
75. Tomio Mori et al., “Teste de contato positivo para mercúrio possivelmente devido à exposição ao amálgama”, Saúde Ambiental e Medicina Preventiva Português 12, no. 4 (2007): 172–77, https://doi.org/10.1007/BF02897987; EG Miller et al., “Prevalência de hipersensibilidade ao mercúrio em estudantes de odontologia”, O Jornal de Odontologia Protética 58, no. 2 (1987): 235–37, https://doi.org/10.1016/0022-3913(87)90183-1; RR White e RL Brandt, “Desenvolvimento de hipersensibilidade ao mercúrio entre estudantes de odontologia”, Jornal da American Dental Association (1939) 92, no. 6 (1976): 1204–7, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1976.0168; Susann Forkel et al., “Alergias de contato a materiais odontológicos em pacientes”, O Jornal Britânico de Dermatologia 190, no. 6 (2024): 895–903, https://doi.org/10.1093/bjd/ljad525; Inger MC Lundström, “Alergia e corrosão de materiais dentários em pacientes com líquen plano oral”, Revista Internacional de Cirurgia Oral 13, no. 1 (1984): 16–24, https://doi.org/10.1016/S0300-9785(84)80051-4; Kaj Finne et al., “Líquen plano oral e alergia de contato ao mercúrio”, Revista Internacional de Cirurgia Oral 11, no. 4 (1982): 236–39, https://doi.org/10.1016/S0300-9785(82)80073-2. ↑
76. A. Frustaci et al., “Elevação acentuada de oligoelementos miocárdicos na cardiomiopatia dilatada idiopática em comparação com disfunção cardíaca secundária”, Journal of the American College of Cardiology 33, no. 6 (1999): 1578–83, https://doi.org/10.1016/s0735-1097(99)00062-5. ↑
77. KR Snapp et al., “A contribuição do amálgama dentário para o mercúrio no sangue”, Journal of Dental Research 68, no. 5 (1989): 780–85, https://doi.org/10.1177/00220345890680050501. ↑
78. Snapp et al., “A Contribuição do Amálgama Dentário para o Mercúrio no Sangue”; M. Molin, “Liberação de Mercúrio do Amálgama Dentário no Homem. Influências no Selênio, na Glutationa Peroxidase e em Alguns Outros Componentes do Sangue e da Urina”. Suplemento Swed Dent J 71 (1990): 1 – 122. ↑
79. M. Molin, “Cinética do mercúrio no sangue e na urina após a remoção do amálgama.” J Dent Res 74 (1995): 420. ↑
80. AR Pack et al., “A prevalência de margens salientes em restaurações de amálgama posteriores e consequências periodontais”, Revista de Periodontologia Clínica Português 17, no. 3 (1990): 145–52, https://doi.org/10.1111/j.1600-051x.1990.tb01078.x; Helen McParland e Saman Warnakulasuriya, “Lesões de contato liquenoides orais com mercúrio e amálgama dentário — uma revisão”, Revista de Biomedicina e Biotecnologia 2012 (2012): 589569, https://doi.org/10.1155/2012/589569; HA Zander, “Efeito do cimento de silicato e amálgama na gengiva”, O Jornal da Associação Americana de Odontologia 55, no. 1 (1957): 11–15, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1957.0142; George R. App, “Efeito do silicato, amálgama e ouro fundido na gengiva”, O Jornal de Odontologia Protética 11, no. 3 (1961): 522–32, https://doi.org/10.1016/0022-3913(61)90235-9; LS Sotres et al., “Um estudo histológico da resposta do tecido gengival a restaurações de amálgama, silicato e resina”, Journal of Periodontology 40, no. 9 (1969): 543–46, https://doi.org/10.1902/jop.1969.40.9.543; SC Trivedi e ST Talim, “A resposta da gengiva humana aos materiais restauradores”, O Jornal de Odontologia Protética 29, no. 1 (1973): 73–80, https://doi.org/10.1016/0022-3913(73)90142-x. ↑
81. PaulR. Goldschmidt et al., “Efeitos dos produtos de corrosão do amálgama em células humanas”, Revista de Pesquisa Periodontal 11, no. 2 (1976): 108–15, https://doi.org/10.1111/j.1600-0765.1976.tb00058.x. ↑
82. D. Fisher et al., “Um estudo de acompanhamento de 4 anos da altura do osso alveolar influenciado por duas restaurações de amálgama de classe II diferentes”, Revista de Reabilitação Oral 11, no. 4 (1984): 399–405, https://doi.org/10.1111/j.1365-2842.1984.tb00592.x. ↑
83. FL Lorscheider et al., “Exposição ao mercúrio em obturações dentárias 'de prata': novas evidências questionam um paradigma odontológico tradicional”, Jornal FASEB: Publicação Oficial da Federação das Sociedades Americanas de Biologia Experimental 9, não. 7 (1995): 504-8. ↑